Таргетная терапия – сдвиг парадигм в лечении ОМЛ
Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ, клональные опухолевые заболевания кроветворной ткани, связанные с мутацией в клетке – предшественнице гемопоэза, следствием которой становятся прекращение дифференцировки и бесконтрольная пролиферация незрелых миелоидных клеток) – одно из самых тяжелых гематологических заболеваний. И хотя все его виды относятся к орфанным заболеваниям, социальная значимость их лечения требует организации адекватной специализированной помощи, сочетающей тесное взаимодействие врачей многих медицинских специальностей, научные исследования, преемственность стационарной и амбулаторной помощи. Обо всем этом – наша беседа с Сергеем Николаевичем Бондаренко, к. м. н., доцентом кафедры гематологии трансфузиологии и трансплантологии ФПУ Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. академика И.П. Павлова.
.jpg)
Сергей Николаевич Бондаренко, к.м.н., доцентом кафедры гематологии трансфузиологии и трансплантологии ФПУ Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. академика И.П. Павлова
– Добрый день, Сергей Николаевич! Тема нашего сегодняшнего разговора непростая – острый миелоидный лейкоз. Насколько часто с ним приходится сталкиваться врачу?
– По данным Американского ракового регистра, заболеваемость ОМЛ в среднем составляет 3–5 человек на 100 тыс. населения в год и возрастает до 12–13 человек на 100 тыс. в возрастной популяции старше 60 (медиана возраста – 68 лет). По результатам регистрационного исследования, выполненного Российской исследовательской группой по изучению ОЛ в 5 регионах РФ (Рязанской, Тамбовской, Калужской, Кировской областях и Республики Мордовия), заболеваемость составила 1,32 на 100 000 взрослого населения (медиана возраста – 53 года). И эти данные не радуют, так как они говорят и о недостаточной диагностике ОЛ, и о меньшей продолжительности жизни населения в РФ.
– А как организована служба гематологической помощи пациентам в России сегодня и есть ли существенные отличия этой помощи в федеральных центрах и в регионах?
– В целом я могу сказать, что в нашей стране гематологическая помощь населению оказывается качественно. В каждом областном, краевом медицинском центре есть специализированные гематологические отделения и квалифицированные специалисты. Здесь, наверное, некорректно сравнивать уровень оказания помощи в крупных и малых городах. Ситуация, когда уровень оказания помощи разнится от региона к региону, типична для многих стран.
Важно подчеркнуть, что, во-первых, в целом сфера лечения онкологических заболеваний в России развивается активно. Есть выявляемость, есть возможности полного обследования на достаточно высоком уровне, инновационные препараты становятся доступны – пусть не сразу, но это происходит. Опять же гематологи регулярно посещают научно-образовательные конференции, конгрессы, в том числе международные. Профессия обязывает идти в ногу с прогрессом и наукой – от этого зависит жизнь больного. Отлажена маршрутизация пациентов с онкогематологическими заболеваниями, что важно.
Во-вторых, некорректно сравнивать федеральные центры, скажем, с краевыми и муниципальными учреждениями с точки зрения их функционала. Все-таки федеральные центры больше занимаются исследовательской деятельностью, проблемами резистентных лейкозов к стандартным схемам химиотерапии, сложными пациентами, у которых есть сопутствующая патология или агрессивно протекающие лейкозы.
– ОМЛ – не только редкое гематологическое заболевание, но и не имеющее специфической симптоматики. Насколько важна настороженность в работе врача первичного звена в отношении ОМЛ?
– Онкологическая настороженность вообще чрезвычайно важна. Заметить и правильно оценить первые малозаметные симптомы – это знания, опыт врача и это шансы на жизнь больного. В основном клинические проявления ОМЛ связаны с замещением нормальной гемопоэтической ткани опухолевыми клетками – анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения. Дебютировать заболевание может остро: высокая температура тела, резкая слабость, интоксикация, кровоточивость, тяжелые инфекции. Но нередко оно обнаруживается случайно – при профилактическом осмотре, при госпитализации. Даже при отсутствии жалоб пациента врачу первичного звена следует обращать внимание на состояние периферических лимфатических узлов, печени, селезенки (часто увеличены), десен (гиперплазия), инфильтрацию кожи, на геморрагический синдром, боли в костях, артралгии, неврологическую симптоматику (менингеальные знаки – головная боль, ригидность затылочных мышц, симптом Кернига, парез лицевого, глазодвигательного и других нервов, парезы нижних конечностей и т. д.). Далее – анализ крови. Насторожить должны неспецифические изменения: трехростковая цитопения или анемия, или только лейкопения или лейкоцитоз, или тромбоцитопения. В периферической крови часто определяются бластные клетки. Нередко в дебюте заболевания наблюдается гиперлейкоцитоз (> 50´109 Ед./л). Эти изменения должны врача насторожить, и он должен направить пациента к онкогематологу на консультацию.
Далее при выявлении ОМЛ пациента направляют в медицинские организации, оказывающие помощь больным с гематологическими заболеваниями, для специализированного противоопухолевого лечения. При необходимости по решению консилиума пациент может быть направлен для лечения в медицинские организации федерального уровня. Эффективность химиотерапии ОМЛ определяют два ключевых фактора: специфичность цитостатического воздействия и адекватность сопроводительного лечения.
– Сергей Николаевич, а на прогноз ОМЛ влияет возраст пациента, а также наличие коморбидности?
– Течение заболевания и переносимость лечения в каждом клиническом случае индивидуальны. Однако возраст пациента играет свою роль в прогнозировании исхода заболевания и чаще является неблагоприятным фактором. Скажем, результаты лечения пациентов с ОМЛ в возрасте старше 60 лет значительно хуже, чем у более молодых пациентов. И в любом случае коморбидность утяжеляет течение онкологического процесса.
– У пациента впервые диагностировали ОМЛ, клональные опухолевые заболевания, связанные с мутацией в клетке – предшественнице гемопоэза. Есть ли критерии для прохождения тестов на экспрессию и мутацию в генах, особенно в FLT3?
– Да, не зря вы упомянули этот вид мутации. FLT3 – самый часто встречаемый вид мутации в генах при ОМЛ, его диагностируют примерно в 30% случаев. В клинических рекомендациях 2020 года, которые готовятся к подписанию Минздрава, указано, что данный тест необходим для пациентов с этим орфанным заболеванием. Молекулярно-генетические лаборатории расположены не только в Москве и Санкт-Петербурге, но и в федеральных округах, например, Екатеринбурге, Новосибирске. Именно в эти лаборатории можно отправить материалы больного на анализ и провести исследования. ОМС такие анализы пока не финансирует, помогать больным могут благотворительные фонды. Фактор времени здесь играет существенную роль. От наличия или отсутствия мутаций в гене FLT3 зависит тактика лечения, прогноз, а также показания к проведению трансплантации костного мозга.
– Контрольные органы США (FDA) в 2017 году одобрили новое лекарственное средство – мидостаурин, который уже называют сдвигом парадигмы таргетной терапии ОМЛ. Недавно этот препарат был зарегистрирован и в нашей стране. Что это за противоопухолевое средство и согласны ли вы с тем, что действительно произошел прорыв в лечении пациентов с ОМЛ?
– В последние годы современная медицина достигла заметного прогресса в понимании молекулярно-генетической и эпигенетической основы развития ОМЛ, что позволило определять новые диагностические и прогностические маркеры заболевания. Это дало толчок и для развития таргетной терапии, которая сегодня очень важна в лечении пациентов с ОМЛ и мутацией FLT3. Недавно появившийся мидостаурин ингибирует множество рецепторных тирозинкиназ, включая FLT3- и КIТ-киназы. Он подавляет сигнал рецептора FLT3 и способствует остановке клеточного цикла и апоптозу в лейкозных клетках, экспрессирующих мутантные рецепторы ITD и TKD или сверхэкспрессирующих рецепторы дикого типа. Он также ингибирует и другие киназы, их митогенные сигналы, что приводит к остановке их роста.
Препарат «Мидостаурин» только выходит на рынок. Чтобы он стал доступен пациентам с этим диагнозом, чтобы он вошел в применение по всей России, необходимо время и решение многих задач на уровне государства. ОМЛ – заболевание орфанное, и число таких больных в целом по стране не велико. Но мы верим, что ситуация со временем изменится и у гематологов будет больше возможности в лечении ОМЛ, что в скором времени все нуждающиеся в этом препарате будут им обеспечены. Однако напомню: для каждого конкретного пациента с ОМЛ должен быть свой индивидуальный подход.
– Сергей Николаевич, скажите, как изменилась жизнь пациентов с ОМЛ, которые в клинических исследованиях получали химиотерапию + таргетную терапию мидостаурином?
– Собственно, пока в России большого клинического опыта применения препарата нет. Но по результатам проведенного зарубежного клинического исследования RATIFY при применении мидостаурина у пациентов с впервые выявленным FLT3 + ОМЛ отмечалось значимое и стабильное увеличение выживаемости с уменьшением риска смерти по сравнению со стандартной химиотерапией в сочетание с плацебо. Также показано, что общая и бессобытийная выживаемость у этих пациентов более продолжительна. По данным исследователей, продолжительность жизни без развития определенных нежелательных явлений (отсутствие полной ремиссии в течение 60 дней от начала терапии, прогрессирование заболевания или смерть) в группе мидостаурина составила в среднем 8,2 месяца, тогда как среди пациентов, получавших только стандартную химиотерапию, – 3 месяца.
– На каком этапе в схему лечения пациентов с ОМЛ и мутацией FLT3 добавляют препарат таргетной терапии – мидостаурин?
– Препарат добавляется в схемы химиотерапии больным с впервые выявленным FLT3+ ОМЛ. У этой категории пациентов рекомендовано назначение мидостаурина на 8-й день химиотерапии. Национальные рекомендации предлагают такой режим дозирования мидостаурина: 50 мг 2 раза в день внутрь 8–21-й дни курса одновременно с индукционной терапией «7+3» и 4 консолидирующими курсами цитарабином в высоких дозах с последующей поддерживающей терапией мидостаурином 50 мг 2 раза в день в течение 1 года.
– Недавно появилась новость о том, что мидостаурин – один из кандидатов на включение в список ЖВНЛП в 2021 году. Что вы можете сказать по этому поводу?
– Да, действительно, Министерство здравоохранения представило перечень заявок для пополнения лекарственных перечней на 2021 год, прошедших документальную экспертизу. Предварительно на включение в перечень ЖНВЛП претендуют 11 препаратов, и среди них есть мидостаурин. Заявки прошли документальную экспертизу и одобрены к рассмотрению. Окончательное решение об изменении лекарственных перечней на 2021 год будет принято на заседании специальной комиссии Минздрава.
– Сергей Николаевич, благодарим вас за столь обстоятельную беседу!
Источник: Медвестник https://medvestnik.ru/content/interviews/Targetnaya-terapiya-sdvig-paradigm-v-lechenii-OML.html