Международная ASH-конференция гематологов в Сан-Диего, США, декабрь 2011
По традиции, первый день Международного Конгресса Гематологов ASH начинается с образовательных сессий, которые знакомят гематологов с общей картиной по конкретным заболеваниям, включая их биологию, стандарты оказания медицинской помощи, текущие терапевтические меры, результаты недавних клинических исследований и перспективы. В этом году профессор Neil Shah (США), Andreas Hochhaus (Германия) и Junia Melo (Великобритания) представили состояние дел по лечению и оказанию помощи при ХМЛ.
Профессор Neil Shah, США:
«Оптимальный ответ на первую линию лечения и варианты лечения для пациентов, резистентных к первой линии терапии ХМЛ».
Значительный успех для большинства пациентов: Neil Shah начал свой доклад с озвучивания 8-летних результатов исследования IRIS, согласно которым только 7 % пациентов с ХМЛ, которые находились на лечении Иматинибом в качестве терапии первой линии, умерли в течение этих лет. Серьезные побочные эффекты встречались достаточно редко и уменьшались в течение первых 2 лет. Однако, около 37 % пациентов взятых в исследование, нуждались в альтернативных методах лечения ХМЛ по причине отсутствия ответа, резистентности или непереносимости с последующим прогрессированием болезни, главным образом, в первые 3-4 года лечения.
Этапы лечения: Neil Shah остановился на рекомендациях в лечении ХМЛ (ELN), отражающих основные этапы в условиях неудачи терапии или субоптимального ответа. Неудача в достижении оптимального ответа в хронической фазе в первые 18 месяцев, означает, что вероятность 5-ти летней выживаемости после постановки диагноза снижается с 96% до 74%. Было показано, что снижение bcr-abl ниже 10% в первые 3 месяца лечения, может ассоциироваться с благоприятным прогнозом.
Улучшение ответов: Французское исследование (SPIRIT) показало улучшение ответов при добавлении пег-интерферона, в то время как, немецкое исследование (CML-IV)не продемонстрировало преимущества при добавлении стандартного (не пег-интерферона). Что касается второго поколения лекарственных препаратов (Нилотиниб и Дазатиниб) в качестве первой линии лечения ХМЛ, то было ясно показано, что уровни прогрессирования в продвинутые стадии болезни при одинаковой переносимости были значительно ниже на Нилотинибе и Дазатинибе.
Новые Ингибиторы тирозинкиназ работают лучше, чем Иматиниб? Этот вопрос все еще остается без ответа. С одной стороны эффективность их явно выше, но побочные эффекты (удлиненный QT, артериальные проблемы на Нилотинибе так же, как легочная гипертензия на Дазатинибе ), а также экономические аспекты (оба препарата более дорогие по сравнению с Иматинибом) требуют дальнейшей оценки.
Второе поколение лекарств более дорогостоящее. Однако, они показывают возможность снижения финансовых затрат, так как снижают риск прогрессирования болезни в дорогостоящую фазу бластного криза, снижения стоимости диагностики благодаря быстрому достижению цитогенетических ответов и более высокого потенциала для прекращения лечения в полном молекулярном ответе. Но, способствуют ли более скорые ответы на терапию лучшей выживаемости, и приводит ли терапия Дазатинибом/Нилотинибом в качестве первой линии к лучшим результатам? - это еще предстоит изучать. Чтобы прояснить эти вопросы, планируются следующие исследования:
• Более раннее включение пациентов с >10% BCR-ABL после 3 месяцев терапии на препараты второго поколения.
• Начальная сравнительная терапия с помощью Дазатиниба/Нилотиниба.
• Прекращение терапии ИТК для пациентов с Полным Молекулярным Ответом.
В заключении отмечалось, что в последующие 10 лет мы, возможно, станем свидетелями развития новых стратегий лечения ХМЛ, что потребует участия пациентов в клинических исследованиях.
Andreas Hochhaus (Германия)
«Управление ХМЛ как хроническим заболеванием»:
Andreas Hochhaus отметил значительный прогресс в терапии ХМЛ. К 2050 году 250 тысяч европейцев с ХМЛ будут жить полноценной жизнью благодаря качественной терапии. Основные модели хронической фазы, фаз акселерации и бластного криза могут быть преодолены с помощью линейной модели развития заболевания. Для понимания того, как это работает, он представил недавние научные изыскания по влиянию различных типов хромосомных изменений на выживаемость при ХМЛ.
Последующая диагностика: Andreas Hochhaus отметил, что цитогенетические исследования костного мозга следую делать только до достижения полного цитогенетического ответа (ПЦО), а ПЦР – каждые 3-6 месяцев после достижения ПЦО. Мутационный статус необходим в случае, если нет оптимального ответа на Иматинибе, а также при увеличении bcr-abl >5 при условии, если большой молекулярный ответ (0,1%), был потерян.
Отрицательные действия ИТК:
• Цитопении, обусловленные BCR-ABL/KIT/SRC ингибированием на всех ИТК;
• нарушения в имунной системе, вызванные ингибированием BCR-ABL/SRC при применении всех ИТК, особенно Дазатиниба;
• задержка жидкости (отеки), обусловленные ингибированием PDGFR и SRC - киназ, особенно при применении Иматиниба и Дазатиниба;
• расстройства сердечной функции и кожные изменения, вызванные ингибированием KIT;
• гипофосфатемия и воздействия на костную ткань, связанные с механизмами ремоделирования костной ткани, роста костей;
• уровень глюкозы, воздействие на который наблюдается при затрагивании KIT и PDGFR при применении Нилотиниба (повышение уровня глюкозы), что может быть важным для пациентов, страдающих диабетом;
• диарея.
Трансплантация при ХМЛ. Andreas Hochhaus сообщил, что в настоящее время при лечении ХМЛ доля трансплантаций составляет около 3%, что связано с успехом текущей терапии ИТК. Тем не менее, он подчеркнул, что в случаях высокого прогностического риска течения болезни, трансплантация больному выполняется на слишком поздних сроках. Он также отметил, что в странах с низким бюджетным доходом, затраты на трансплантацию могут быть ниже, чем пожизненная терапия ИТК.
Соблюдение режима приема препаратов. Несколько факторов объяснения несоблюдения режима терапии. Andreas Hochhaus остановился на результатах, полученных CML Advocates Network (Сет Защитников ХМЛ), проводивших свое собственное исследование в странах, где проживает около одной пятой части больных ХМЛ. Многие пациенты признались, что пропускают прием препарата. 7 из 8-ми опрошенных пациентов отметили свою забывчивость в качестве причины этого нарушения. Что касается понимания этого факта, он подчеркнул, что пациенты не хотят ощущать себя больными ХМЛ каждый день.
Беременность: В докладе была представлена информация о 180 случаях беременности у женщин на Иматинибе. 63 из них родили здоровых детей, 35 предпочли прерывание беременности; в 12-ти случаях обнаружены отклонения в развитии плода; 18 беременностей закончились самопроизвольным выкидышем. Из 60-ти случаев беременности, когда отцы страдали ХМЛ, сведений о проблемах при зачатии, вынашивании ребенка, родах или о врожденных аномалиях, не отмечено, за исключением одной семьи, где у обоих сыновей были подобные аномалии. Для женщин, желающих забеременеть, необходимым условием является наличие большого молекулярного ответа (БМО) в течение 24 месяцев до момента зачатия. При беременности мониторинг течения болезни должен проводиться с помощью ПЦР исследования. Возможна отмена терапии на период беременности при сохранении БМО. Интерферон-альфа может назначаться во 2-м триместре беременности в случае возникновения осложнений. Грудное вскармливание не рекомендуется.
Информированность Пациентов. Andreas Hochhaus подчеркнул, что сообщества пациентских организаций ХМЛ является выдающимся примером информирования больных, чего не было ранее с другими видами рака. Пациентские организации стали надежными партнерами врачей, а также защитниками интересов больных в получении доступа к современной диагностике и лечению.
Управление ХМЛ. Перспективы. Andreas Hochhaus предположил, что в будущем лечения ХМЛ будет проходить 3 этапа:
• терапия с наиболее активными BCR-ABL ингибиторами или комбинации их до глубокого молекулярного ответа - достигается в течение первых 2-х лет,
• фаза подтверждения молекулярного ответа в течение последующих 2-х лет - терапия, направленная на минимальную остаточную болезнь.
• возможное прекращение терапии ИТК как с добавлением, так и без добавления альфа-интерферонов.
Junia V. Melo (Hammersmith Hospital, Великобритания)
"Минимальный уровень остаточной болезни и прерывание лечения. Можем ли мы достичь излечения?"
В своем докладе Junia V. Melo остановилась на «правильно работающем лечении», когда пациенты с ХМЛ находятся под контролем в течение всего периодп лечения, что является лишь частичным успехом.
Причины:
• хроническая токсичность, влияющая на качество жизни,
• позднее проявление токсичности от длительной терапии,
• цена лечения,
• наличие «спящей» минимальной остаточной болезни.
Качество жизни: Обращаясь к итальянским исследованиям качества жизни, Junia V. Melo отметила, что пациенты с ХМЛ страдали (в порядке увеличения частоты проявлений побочных эффектов) от усталости, мышечных спазмов, болей в скелетных мышцах, отеков, кожных высыпаний, головной боли, дискомфорта в кишечнике и тошноты.
Эффективность затрат: Финансовая цена вопроса «правильно работающего лечения» продолжает исследоваться – французское исследование с остановкой терапии позволило сэкономить на лекарственных препаратах 4 млн.евро на одних только участниках исследования.
Действительно ли пересадка костного мозга может полностью излечивать от ХМЛ?Относительно аллогенной трансплантации, Junia V. Melo заметила, что фактически хронический РТПХ является слишком большой ценой и у одной трети пациентов после трансплантации сохранялся низкий уровень bcr-abl.
Могут ли ИТК излечить? Junia V. Melo рассказала о результатах французских исследований «STIM», где 59% пациентов, находившиеся на Иматинибе, потеряли полный молекулярный ответ в течении 18 месяцев. А в другой группе - остановили исследование, когда 36% из них потеряли молекулярный ответ на 2-м поколении ИТК. Рецидивы, казалось, связанны с недостаточной продолжительностью терапии до прекращения, а также несовершенством оценки рисков по прогностической шкале Сокала. Кроме этого, недавние исследования показали, что почти у всех пациентов, у которых имелось отсутствие BCR-ABL при молекулярном исследовании крови, при более детальном и тонком исследовании – такие триплеты обнаруживались.
Junia V. Melo представила схематическую модель, показывающую динамику снижения опухолевых клеток при ХМЛ, в соответствии с которой, ответ на терапию ИТК может быть разделен на 3 этапа.
Первый этап – это быстрое снижение уровня пролиферирующих клеток.
Второй этап – медленное снижение количества опухолевых клеток-предшественников.
Третий этап – еще более медленное истощение остаточных стволовых клеток. Теоретически, истощение стволовых клеток при ХМЛ возможно при многолетней терапии ИТК, однако заболевание является достаточно неоднородным, и вариабельность сохранения ремиссии может быть обусловлена именно разными характеристиками опухолевого клона у разных больных. Атака на стволовые клетки: 4 стратегии разработаны для исследователей новых лекарственных препаратов:
• ингибирование самообновления стволовых клеток;
• возврат из состояния покоя стволовых клеток, для того чтобы сделать их восприимчивыми к терапии ИТК;
• индукция специализации стволовых клеток с целью сделать их функциональными; • индукция запрограммированной клеточной смерти стволовых клеток.
Таким образом, Junia V. Melo сделала вывод, что прекращение терапии ИТК может рассматриваться только у небольшого количества больных ХМЛ. Остается неясным, каким по длительности должен быть полной молекулярной ответ, чтобы остановить прием ИТК. Для всех остальных пациентов будут актуальны разработка новых лекарств или иммунологические подходы в лечении для выборочного воздействия на лейкозные стволовые клетки. Также актуальными являются разработка и применение новых диагностических способов по мониторингу эффективности методов лечения.
Ян Гейслер, Гиора Шарф.
Сан-Диего, 13 декабря 2011