ASH-2011 (продолжение). Важные новости по теме ХМЛ в отношении перспектив пациентов

Как всегда в декабре, примерно 21 тысяча гематологов, представителей здравоохранения (а также небольшая группа представителей от пациентов ) приняли участие в ежегодном конгрессе Американского Общества Гематологов (ASH) с целью узнать свежие данные научных исследований в области изучения лейкемии, лимфомы и других расстройств со стороны крови.

Перспективы для пациентов

“Можем ли мы достичь излечения?” Этот вопрос был основным, оставляющим позади все остальные вопросы в большинстве выступлений на Американской Конференции Гематологов этого года. Данный вопрос впервые был поставлен Джунией Мело (Junia V Melo) во время образовательной сессии по ХМЛ Конгресса, но также звучал во многих других выступлениях и плакатах, обсуждающих «поддерживающую терапию и возможность реального излечения», терапию, которая направлена на увеличение глубины молекулярных ответов; изучение прекращения лечения, новые механизмы действий на стволовые клетки, улучшение диагностики, позволяющей обнаружить минимальную остаточную болезнь на очень низком молекулярном уровне.

Кроме результатов относительно одобренных методов лечения ХМЛ, захватывающие новости были представлены по Понатинибу (AP24534) и совсем свежие данные о DCC-2036. У обоих лекарственных препаратов есть способность воздействия на мутацию T315I, которая, возможно, остается «последним бастионом» в хронической фазе.

Вместе с иматинибом, дазатинибом и нилотинибом, бозутиниб борется за выход на фармацевтический рынок. Понатиниб демонстрирует очень убедительные данные в отношении преодоления мутации T315I. Мы движемся к ситуации, о которой даже не могли и мечтать 10 лет назад: в случае ранней диагностики ХМЛ у пациентов есть арсенал высокоэффективных лекарств, предназначенных для борьбы с мутациями разного вида.

Были также представлены результаты научных исследований по качеству жизни, данные по сопутствующим заболеваниям таким, как диабет; исследования особых изменений у пожилых пациентов – все это является важным для пациентов, которые сталкиваются с пожизненным лечением хронической болезни.

К сожалению, имеет место лишь небольшой прогресс относительно фаз акселерации и бластного криза. Около 90% всех презентаций были посвящены хронической фазе ХМЛ, в то время как информации по методам лечения фаз акселерации, кроме как рискованной трансплантации, было явно недостаточно. Пересадка стволовых клеток остается единственным жизнеспособным методом лечения. Джуниа Мело подняла вопрос о том, насколько на самом деле излечены пациенты после пересадки, даже в случае, что они ее пережили и достигли полного отсутствия ХМЛ.

Учитывая выход дженерика Иматиниба в 2015-2016 г.г. на многие рынки, некоторые выступления этого года принимали во внимание новую динамику рынка, которая возникнет скоро. Во время переговоров с экспертами, возникало ощущение, что иматиниб мог бы стать первой линией в терапии ХМЛ во многих менее богатых странах на некоторое время, получив второй шанс.

Текущие результаты исследования при оценке раннего ответа на иматинибе и более ранее переключение на более сильные препараты второго поколения в случае не преодоления 10%-го BCR-ABL уровня могли бы стать еще более важными для обсуждения.

Мы были особенно рады тому, что в своем выступлении Андреас Хохгаус отметил важную роль, которую играют защитники прав пациентов с ХМЛ. “Сообщество ХМЛ пациентов - выдающийся пример глобальной сети защитников, которые стали независимым, сильным сообществом, надежными партнерами, советниками практикующих врачей, участвуют в научно-исследовательской деятельности, являясь ко всему прочему сильнейшим политическим рупором», - сказал Хохгаус.

Мы продолжим поддерживать пациентов с ХМЛ во всем мире – до тех пор, пока каждый пациент будет спасен. И мы хотели бы выразить нашу благодарность всем практикующим врачам и промышленным исследователям в их длительных усилиях, направленных на окончательное излечение ХМЛ.

Мы предлагаем отобранные нами презентации и тематические плакаты ASH-конференции 2011 года, которые мы сочли наиболее важными для обсуждения:

Обновленные данные по нилотинибу

Джузеппе Сальо представил результаты 3-летних исследований ENEST, в которых сравнивались нилотиниб и иматиниб как препараты первой линии терапии. 846 пациентов участвовали в данном исследовании, которое проводилось в 217 научных центрах в 35 странах мира. 95% всех участников исследования сегодня проверено. В сравнении с 2-х летними данными, представленными на ASH-конференции, никаких сюрпризов нет, – что является само по себе уже хорошей новостью: никаких изменений со стороны ферментов печени, никто не прекратил лечение по причине изменений уровня сахара в крови, не обнаружены проблемы с сердцем.73 % всех пациентов на нилотинибе 2x300 мг в день, по сравнению с 53 % всех пациентов на иматинибе, достигли большого молекулярного ответа (БМО). Разница на 24% между двумя исследуемыми группами была обнаружена и в снижении на 4 логарифма (MR4, BCR-ABL/ABL меньше 0,01 %). Только 3.2% пациентов на нилотинибе в дозировке 2Х300 мг/сутки переходили в фазы акселерации, в сравнении с 6.7% на иматинибе. Однако выживаемость после 3 лет оказалась сходной (95% против 94%), в то время как для тех, кто прогрессировал на обоих видах терапии, средняя выживаемость составила только 10,5 месяцев. Подводя итог под вышеизложенным исследование продемонстрировало то, что нилотиниб превосходит иматиниб в лечении вновь диагностированных пациентов с ХМЛ с точки зрения быстроты достижения ответа на терапию и низкого уровня прогрессии заболевания, что приводитк более низкому риску смерти.

Чтобы оценить, является ли повышение дозировки нилотиниба до 2Х400 мг или переход с гливека на нилотиниб 2Х400 мг, методом выбора лечения для тех, что в исследовании ENEST показывали субоптимальный ответ или неудачу терапии, Андреас Гохгаус представил развернутое дополнительное исследование. Эффективность и безопасность нилотиниба 2Х400 мг были совместимы с предыдущими исследованиями нилотиниба в качестве препарата второй линии с минимальными дополнительными неблагоприятными событиями на более высокой дозе. Переход на схему 2Х400 мг был предпочтителен для большинства: 58% пациентов, участвующих в исследовании получили полный цитогенетический ответ, 34% - большой молекулярный ответ. Вывод – оптимизация дозы безопасна и увеливает уровни ответов на лечение. Для оценки того, полезно ли переключение на нилотиниб в дозировке 2Х400 мг для тех, кто достигает большого молекулярного ответа, но не являются ПЦР-негативными пациентами, Тим Хьюз представил данные. Согласно которым, пациенты, которые переходили на нилотиниб с иматиниба, не смотря на большой молекулярный ответ на последнем, - достигали более глубокие молекулярные ответы и достаточно быстро при том.

Нилотиниб и безопасность: Сердечные нарушения и диабет

Некоторое более раннее беспокойство относительно безопасности нилотиниба не подтвердилось. Дополнительное исследование ENEST отрицало возможный кумулятивный (накопительный) эффект нилотиниба, влияющий на сердечную деятельность, ещё в 2010 году об этом говорилось. Нилотиниб в этом смысле мало отличается от иматиниба. В этом году, на конференции был представлен дополнительно материал относительно влияния нилотиниба на пациентов, страдающих диабетом. Причина заключается в том, что нилотиниб увеличивает уровень сахара в крови у пациентов с диабетом и без диабета, что вызывает обеспокоенность относительно того, что высокий уровень сахара в крови может стать отдельной проблемой в лечении пациентов, страдающих ХМЛ и диабетом. По данным исследований Центра Рака Андерсона, нилотиниб продолжает оставаться безопасным и активным в терапии пациентов с ХМЛ и диабетом одновременно. Ни один из пациентов с ХМЛ, страдающих диабетом, не уменьшил дозировку нилотиниба. Лишь один пациент вынужден был перейти с таблеток от диабета к инъекциям инсулина. (ASH-Плакат 2764).

Обновленные данные по дазатинибу

К сожалению, на конференции 2011 года никаких новых данных 30-ти месячного исследования DASISION, которое сравнивало дазатиниб и иматиниб в качестве препаратов выбора первой линии, не представлено (2-х летнее сравнительное исследование нилотиниба и дазатиниба были представлены на европейской конференции 2011 года, где была возможность сравнить данные препараты).

На ASH- конференции 2011года только некоторые результаты 24-месячного испытания DASISION были представлены на плакате. Дазатиниб продолжал показывать более быстрые и глубокие молекулярные ответы с более высоким процентным соотношением пациентов, достигших bcr-abl уровня в крови меньше 10% на дазатинибе (84% против 64%). Это было связано с увеличением вероятности достижения большого молекулярного и полного цитогенетического ответов к 12 и 24 месяцам, более низкими показателями прогрессии и более высокой выживаемостью пациентов, принимающих дазатиниб.

Один дополнительный плакат на тему влияния снижения дозировки и перерывов в терапии на уровни цитогенетического и молекулярного ответов показывал, что дазатиниб работал лучше, чем иматиниб, независимо от уменьшения дозировки и перерывов, однако показатели оставались самыми высокими, когда суточная доза была больше 80 мг и поддерживалась на этом уровне. (ASH-Poster 2768).

Терапия комбинирования иматиниба и интерферона

Джонсон-Анса представил французское исследование SPIRIT, в котором сравнивались иматиниб 400 мг/сутки, иматиниб 600 мг/сутки, иматиниб+AraC и иматиниб+ пег-интерферон (90 µg ). После первого промежуточного исследования было установлено, что дозировка пег-интерферона 90 µg была слишком высокой, что приводила к снижению количественных показателей крови у 54% пациентов. Во второй фазе испытаний дозировка пег-интерферона была снижена до 45 µg. Как результат, переносимость значительно улучшилась, в то время как продолжительность лечения интерфероном была увеличена, увеличивая уровни ответов. Резюме: уровни большого молекулярного ответа на 12 месяц – 60% на иматинибе+пег-интерферон 45 µg и только 38% на иматинибе. 4-х кратное логарифмическое уменьшение было достигнуто у 28% пациентов на комбинированной терапии и только у 10% на иматнибе. Исследование ярко показывает превосходство комбинированной терапии иматиниб+интерферон в сравнении с монотерапией иматинибом.

Обновленные данные по прекращению лечения

Франсуа-Ксавьер Маон представил обновленные данные по прекращению терапии иматинибом “STIM”. 100 пациентов, зарегистрированных в данном исследовании, находились в состоянии полного молекулярного ответа (были ПЦР-негативны) по меньшей мере 24 месяца прежде чем прекратили лечение иматинибом. 61% - потеляли свой молекулярный ответ, 58 получили рецидив в течение 7-ми месяцев и 3 – рецидив болезни на 19, 20 и 22 месяцах. 10 из 61 пациента не вернулись к полному молекулярному ответу, а 5 достигли среднего уровня bcr-abl в пределах 0.19%, поскольку они не вернулись немедленно к лечению иматинибом после того, как получили рецидив. Прогностическими факторами исследования была шкала Сокала и длительность терапии. Доктор Маон ясно заявил, что рекомендует прекращение терапии только в рамках клинических исследований и постоянным молекулярным мониторингом. Принимая во внимание количество месяцев без лечения в данном исследовании, Маон добавил, что экономия данного протокола исследования для французской системы здравоохранения была оценена в 4 миллиона евро.

Делфин Ри представила исследование по остановке терапии дазатинибом и нилотинибом. Целью данного исследования было установить, могут ли препараты второго поколения, которые показывают увеличение глубины молекулярных ответов в сравнении с иматинибом, дать большие возможности для остановки лечения. Пациенты, участвующие в данном исследовании, должны были быть ПЦР-негативными по крайней мере 2 года. Верхним пределом в исследовании был показатель большого молекулярного ответа менее 10%, таким образом, пациенты могли потерять полный молекулярный ответ и в случае увеличения bcr-abl более 0.1% (по международной шкале)могли возобновить лечение иматинибом . Количественные показатели крови и ПЦР отслеживались 1 раз в месяц после остановки терапии. Из 33 пациентов, участвующих в эксперименте, 8 потеряли большой молекулярный ответ в пределах 6 месяцев, причем рецидив наступал быстро (в среднем после 2 месяцев прекращения терапии). 23 пациента (78%) продолжают все еще оставаться без какого-либо лечения в среднем 11 месяцев. Никакой прогнозирующий фактор для отбора пациентов со стабильным большим молекулярным ответом в отсутствии терапии не был найден за столь короткий период исследования.

Другие исследования по изучению прекращения терапии:

Корейское исследование DISCONTI скопировало дизайн французского исследования STIM: было отобрано 20 пациентов с молекулярным ответом менее 0.0032% в течение 24 месяцев до отмены иматиниба. Однако, средняя продолжительность полного молекулярного ответа у пациентов до прекращения терапии была более длительной (60 месяцев в корейском исследовании против 35 месяцев во французском исследовании) и период наблюдения был короче - (в среднем 10 месяцев). Из 20 пациентов, только у троих был рецидив. Однако необходимо отметить, что период наблюдения был все-таки достаточно непродолжительным (ASH-обзор 3765).

Японская исследовательская группа также копировала исследование STIM. Из 30 пациентов, которые были в полной молекулярной ремиссии на иматинибе в среднем 55 месяцев, у 14 пациентов обострения заболевания наступило в течение полугода и они вынуждены были вновь начать лечение иматинибом или дазатинибом. Все эти пациенты вновь входили в состояние ремиссии на данных препаратах. Среднее время наблюдения – около 8 месяцев. Все эти пациенты ответили на терапию иматинибом/дазатинибом снова. Среднее время наблюдения ко времени отчета о плакате составляло только 8 месяцев (ASH-обзор 3759).

Прогностическая важность ранних ответов на терапию ИТК

Безопасность иматиниба отслеживалась в целом 10 лет, в то время как препараты второго поколения, подобные дазатинибу и нилотинибу изучались не столь долго, но показали более сильную эффективность в скорости наступления молекулярных ответов на терапию и более низкие уровни риска прогрессирования болезни. Вопрос, относительно того, следует ли использовать препараты второй линии терапии в качестве первой линии лечения или переходить на них после иматиниба в случае неполных ремиссий, остается все еще без ответа. Два исследования, представленных на конференции этого года, оценивали, может ли уровень ответа к 3 месяцам терапии иматинибом или дазатинибом, быть надежным показателем долгосрочной выживаемости и следует ли пациентам изменить тактику лечения в случае, если к 3 месяцу лечения не достигнут порог – bcr-abl 10%.

Согласно результатам немецкого исследования CML-IV, которые представил Бенджамин Ханфштайн, достижение 10%-ого BCR-ABL/ABL после 3 месяцев терапии иматинибом, является показателем для прогноза длительной выживаемости. Уровень bcr-abl более 10 % к 3 месяцу терапии показывает, что порог 5-ти летней выживаемости преодолевают 87%, в то время как в случает ответа ниже 1% - 97%. Значительной разницы в показателях долгосрочной выживаемости в группах, где показатель bcr-abl был между менее 1% и 1-10%, не наблюдалось. В заключении отмечалось, что отсутствие ответа к 3 месяцу терапии на уровне 10% - дает основание предполагать низкий уровень выживаемости и прогнозирует необходимость изменения тактики лечения. (ASH-обзор 783).

Стив О’Брайн из Великобритании отметил, что ПЦР на 3 месяце лечения может дать представление о том, кто из пациентов сможет достичь полного цитогенетического, большого и полного молекулярного ответов. (ASH-обзор 785).

Подобные результаты продемонстрировало австралийское исследованиеTIDEL-II.

Новости по Бозутинибу(Bosutinib)

Кортес представил информацию 24 месячного исследования BELA по Бозутинибу, который является препаратом второго поколения терапии ХМЛ, проявляющим активность в отношении устойчивых к дазатинибу мутаций (Y253H, E255K/V, F359C/V), но не работает против мутаций T315I и V299L.

К 24 месяцам с момента начала исследования, 63% пациентов продолжают лечение на бозутинибе. 34% вынуждены были прекратить терапию, из них 24% по причине побочных эффектов. Важнейшие из побочных явлений: диарея (70 % пациентов), рвота (32 %), тошнота (32 %), сыпь (24) %, гипертермия 18 %, боль в животе (14 %), увеличение показателей фермента АЛТ (23 %). Желудочно-кишечные расстройства и токсическое воздействие на печень были управляемыми и исчезали вскоре после начала лечения. Показатели большого молекулярного ответа были выше, чем на иматинибе (67% против 52%), ниже показатель прогрессирования в стадию акселерации, меньше случаев неудачи терапии и меньше смертность по причине ХМЛ. Вынужденный отказ от лечения на бозутинибе был ниже (4% против 13% на иматнибе). Вывод: бозутиниб может быть использован как вариант терапии для вновь диагностированных пациентов с ХМЛ и рекомендован для фармацевтического рынка Европы (1-ая линия терапии) и США (2-я линия терапии). Мнения специалистов расходятся относительно получения окончательного одобрения данного препарата для лечения ХМЛ, поскольку он не показывает значительное преимущество относительно иматиниба в достижении полного цитогенетического ответа. Однако данные по достижению большого молекулярного ответа – достаточно убедительны.

Понатиниб (Ponatinib)

Понатиниб (AP24534) препарат ИТК с мощной активностью против мутаций BCR-ABLи других киназ. Его молекула была специально разработана, чтобы охватить молекулярные изменения в связи с мутацией T315I. II фаза клинических исследований PACE (Понатиниб Ph+ALL и CML оценка ) проводилась с целью исследовать эффективность понатиниба для пациентов с ХМЛ или Ph+ острым лимфобластным лейкозом, которые проявляли резистентность или непереносимость к дазатинибу или нилотинибу, причем у этих пациентов была или отсутствовала мутацияT315I. Клиническое исследование охватывало 449 пациентов. На Конференции были представлены данные по 392 пациента из 6 групп, которые принимали 45 мг/сутки понатиниб. Пациенты отбирались в эти группы в соответствии с их фазой заболевания (Хроническая, фаза акселерации или бластного криза ХМЛ и Ph+ALL) и наличием или отсутствием мутацииT315I. 94% пациентов получали по меньшей мере два вида ИТК до своего участия в исследовании, 59% - три и более видов ИТК. Среди пациентов в хронической фазе, 39% достигли полной цитогенетической ремиссии и 33% - большого молекулярного ответа. Понатиниб похоже хорошо переносится. Наиболее частные побочные эффекты на понатинибе: сыпь (в 38 % пациентов), тромбоцитопения (37 %), сухость кожи (29 %), боль в животе (22 %), головная боль (20 %), усталость (17 %), миалгия (15 %), артралгия (16 %), увеличенная липаза (16 %), запор (15 %) и тошнота (10 %). Случаи панкреатита – 6%. Ни один из пациентов не прекратил участие в клиническом испытании в связи с перечисленными побочными эффектами. 4 пациента, которые имели комплекс заболеваний, погибли от пневмонии, грибковой пневмонии, желудочного кровотечения и остановки сердца. Подводя итог под вышесказанным, можно отметить, что понатиниб обладает существенной антилейкозной активностью для тяжелой предлеченной группы пациентов с благоприятным профилем побочных эффектов, которые наблюдались во всех исследуемых группа и уменьшались в течении долгого времени терапии. У понатиниба есть потенциал для того, чтобы стать новым терапевтическим средством для пациентов ХМЛ с мутациями по причине рецидива и не только для пациентов с мутацией T315I.

DCC-2036

Данные по DCC-2036 исследованию были представлены Кортесом. Это инновационный ингибитор запуска киназ, ингибирующий BCR-ABL мутации, включая T315I. В исследовании 1ой фазы клинических испытаний (корректировка дозировки) участвовало 30 пациентов с наличием или отсутствием мутацииT315I с непереносимостью или с неудачей в терапии, по крайней мере, двумя видами ИТК. Лекарство хорошо переносится в дозировке 2Х150 мг/сутки.

Ощущение усталости на ИТК препаратах

Один плакат был адресован к проблеме, связанной с тем, что многие пациенты, испытывая усталость от лечения ингибиторами тирозинкиназ, прерывают лечение или уменьшают дозировку. Исследование пациентов в Центре Рака Андерсона показало, что хотя усталость является общим симптомом при лечении ИТК, ни статус заболевания, ни изменения дозировки лекарства не влияют на степень усталости. Дальнейшее исследование возможных влияний на усталость необходимо (ASH-плакат 3785).

Вот ссылки на другие статьи и материалы конференции 2011 года:

• CML Advocates Network: ASH 2011: Summary of Education Session on CML
• Key presentations & posters presented at ASH 2011 (for CML Advocates Network members only)
• Biotech Strategy Blog: CML update from 2011 ASH annual meeting (by Biotech Strategy Blog)
• American Society of Hematology: ASH Abstracts 2011

www.cmladvocates.net