Лекция: "Диагностика и терапия хронического миелолейкоза вчера и сегодня"
22 мая 2017 г. в рамках XII Всероссийского форума «Новые горизонты» с докладом «Диагностика и терапия хронического миелолейкоза вчера и сегодня» выступила О.Ю. Виноградова, руководитель Московского городского гематологического центра ГКБ им. С.П. Боткина, доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии РНИМУ им. Н. И. Пирогова.
Ольга Юрьевна в своем докладе дала основные понятия и аспекты, что должен знать пациент, если ему установлен диагноз хронический миелолейкоз.
Хронический миелолейкоз – это достаточно редкое заболевание. Ежегодно в нашей стране это заболевание впервые выявляется у 800-1000 человек. В регистре больных ХМЛ на сегодняшний день зарегистрировано около 7 тыс. пациентов, но реально их, конечно, существенно больше. Кроме того, поскольку лечение стало более эффективным, общая популяция больных неуклонно растет. И это одна из организационных проблем лечения ХМЛ.
Что касается возраста наших пациентов, то у совсем молодых людей (до 18 лет) это заболевание выявляется крайне редко – в 5% случаев. ХМЛ – болезнь зрелого, наиболее активного возраста. В российском регистре преобладают больные 50-60 лет. Пациенты в возрасте от 20 до 40 лет составляют 30%. Старше 70 лет – 12%. Хотя, по данным мировой статистики число больных в этой группе существенно больше, но у нас таких данных нет – возможно, из-за недостаточной диагностики заболевания.
Прошедший 2016 - юбилейный год для истории для лечения ХМЛ:
- год подведения итогов и создания новых клинических рекомендаций: Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического миелолейкоза, Россия, НГО, 2016; Рекомендации по тактике ведения и предотвращению нежелательных явлений у пациентов с хроническим миелолейкозом, ELN, 2016; Классификация и диагностические критерии миелопролиферативных новообразований, ВОЗ, 2016;
- 15 лет с момента применения антитирозинкиназной терапии ХМЛ в РФ (2001г., февраль - Гливек);
- 10 лет с момента регистрации лекарственного препарата Гливек (иматиниб) в РФ 29.12.06г.;
- 10 лет (с 2006 г.) проведение школ для пациентов с ХМЛ и обучающих программ для врачей в РФ;
- 10 лет назад появление ИТК 2 поколения: 28 июня 2006 г. – одобрение дазатиниба FDA(США) для применения во 2-й линии терапии во всех фазах ХМЛ и Ph+ ОЛЛ, 21 сентября 2006 г. – первичное одобрение в Европе EU EMEA Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) с теми же показаниями;
- 5 лет (ноябрь 2011г.) - регистрация в США (FDA) первого ингибитора Jak2-киназ, применяемого при Ph-негативных ХМПЗ.
Открытие препаратов, целенаправленно «убивающих» лейкозные клетки, позволило радикально изменить прогноз у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ), который всегда была одним из самых печальных.
На территории нашей страны не прекращаются исследования о действии лекарственных препаратов. В течение 8 лет проводилось исследование ЛС иматиниб в рамках программы IRIS. Результаты наблюдения: общая выживаемость - 85 %, бессобытийная выживаемость - 81%. У 97 % больных с полным цитогенетическим ответом нет прогрессирования ХМЛ до БК и ФА. На 4-8 году терапии частота прогрессии в ФА и БК: 0,9%, 0,5%, 0%, 0%, 0,5%. У больных с достигнутым БМО к 12 мес. лечения нет прогрессирования.
У части пациентов выявляется резистентность или непереносимость к терапии иматинибом. Для пациентов с резистентностью или непереносимостью стали надеждой появление новых более мощных и активных ИТК, имеющих различный профиль токсичности – это дазатиниб (спрайсел) и нилотиниб (тасигна). В Москве – 263 (30%) пациента.
Каждый пациент должен помнить! Первоначальная цель лечения ХМЛ – достижение глубокого ответа на терапию.
В рамках лекции был и акцент в возможности применения препаратов 2 поколения в первой линии ИТК. И в этом варианте лечения есть преимущество препаратов 2 поколения в скорости и достижении более глубокого ответа.
Применение нилотиниба в первой линии терапии ХФ ХМЛ ENESTnd - 6 лет наблюдения.
- Частота достижения БМО к 6 годам продолжает оставаться выше на нилотинибе, чем на иматинибе.
- Почти все пациенты, все еще получающие основную терапию на момент окончания сбора клинических данных, достигли БМО; 4 пациента в каждой группе, не достигшие БМО, остаются на основной терапии на момент окончания сбора данных (среди этих 12 пациентов у 5 были выявлены атипичные транскрипты на момент начала исследования и у 7 наилучший ответ был BCR-ABLIS > 0.1% и ≤ 1%).
- Прогрессирование в ФА/БК: с момента 5-летнего окончания сбора данных выявлен 1 новый случай прогрессирования в ФА/БК на нилотинибе 300 мг 1р/сут; этот пациент имел низкий риск по Sokal на момент начала исследования, достиг BCR-ABLIS ≤ 10% в 3 месяца и прервал основную терапию вследствие нейтропении ≈ за 5 лет до прогрессии в ФА/БК.
Применение Дазатиниба в 1 линии терапии ХМЛ DASISION (CA180-056) - 5 лет наблюдения.
Остается также правомочным назначение иматиниба с возможным ранним (начиная с 3 мес.) переключением на терапию ИТК 2 поколения при неудаче терапии иматинибом:
- снижение риска прогрессии заболевания;
- увеличение числа больных с глубокой молекулярной ремиссией, которые при сохранении стабильного глубокого МО в дальнейшем смогут наблюдаться без терапии.
Дженерические формы иматиниба.
1. Генфатиниб® № ЛСР-008978/10, Laboratory Tuteur S.A.C.I.F.I.A., Аргентина
2. Гливек® № П N013241/01, Novartis Pharma, Швейцария
3. Имаглив®; № ЛС-001574, 2012-11-19, Sandoz d.d., Словения
4. Иматиниб-Тева®; № ЛП-001862, 2012-09-28, Teva, Израиль
5. Филахромин® ФС ЛП 001694, 2012-05-03, Ф-Синтез ЗАО, Россия
6. Гистамель® № ЛП-002066, Верофарм ООО, Россия
7. Иматиб®; № ЛП-002040, 2013-04-10, Фарм-Синтез ЗАО, Россия
8. Иматиниб® № ЛП-003080, 2015-07-06 Атолл ООО, Россия
9. Иматиниб Гриндекс®; № ЛП-003363, 2015-12-10, Гриндекс, Латвия
10. Иматиниб медак®; № ЛП-003010, 2016-06-01, Medac, Германия
11. Иматиниб Форсайт®; № ЛП-002766, 2014-12-17, Форсайт ЗАО, Россия
12. Иматиниб-Сигардис®; № ЛП-003612, 2016-05-12, Adipharm EAD, Болгария
13. Иматиниб-ТЛ®; № ЛП-002478, 2014-05-26, Технология лекарств, Россия
14. Имвек®; № ЛП-002651, 2014-10-08, Оболенское фарм. предприятие, Россия
15. Неопакс®; № ЛП-002019, 2013-03-01, КРКА-Рус, Россия
Эффективность терапии иматинибом при переводе с оригинального препарата на дженерические.
Определение неудачи терапии ИТК.
BCR-ABL - зависимая резистентность чаще всего обусловлена приобретением точечных мутаций в киназном домене ABL - мешают связыванию ИТК и последующему ингибированию киназы.
Применение дазатиниба во второй линии терапии ХМЛ (исследование CA180-034). 7 лет наблюдения – самое долгосрочное наблюдение применения ИТК во 2 линии.
Проблемы у ряда больных: резистентность к лечению, отсутствие комплаентности, непереносимость терапии или наличие заболеваний, создающих проблему для ее назначения.
Требования к новым препаратам:
I.Эффективность в случаях резистентности к предыдущим ИТК, прежде всего, при наличии клинически значимых мутаций – причин неудачи терапии.
II.Удобный для пациента прием препарата (снижение частоты случаев отсутствия приверженности терапии).
III. Минимальная токсичность. Токсичность, отличающаяся от таковой при других ИТК.
Появление новых, еще более мощных и активных ИТК и ИТК имеющих другой и/или менее выраженный профиль токсичности: бозутиниб (босулиф), понатиниб (иклусиг).
Бозутиниб: двойной ингибитор киназ Src и Abl - мощный ингибитор киназ Bcr–Abl и Src (активируется BCR-Abl) ~200× мощнее иматиниба, сильное антипролиферативное и проапоптотическое воздействие. Активен в отношении резистентных к др. ИТК мутантных форм Bcr-Abl, кроме T315I, V299L. Период полувыведения: ≈32–40 ч. Преимущественно метаболизируется CYP3A4.
Понатиниб показал эффективность у резистентных/интолерантных больных при резистентности/ непереносимости дазатиниба или нилотиниба или с мутацией T315I.
При выборе ИТК для каждого пациента необходимо учитывать целый ряд факторов:
Токсичность ИТК 2 поколения:
Основная причина кардиотоксичности ИТК: ингибирование c-Abl в миокарде или на другой киназы, ультраструктурные и функциональные аномалии митохондрий кардиомиоцитов, их некроз, апоптоз.
Нилотиниб ингибирует пролиферацию всех видов эндотелиальных клеток, ангиогенез и миграцию клеток в рану, прямое проатерогенное действие и ингибиция роста сосудов замедляет восстановление миокарда после инфаркта, тормозит тучные клетки – источники гепарина и tРА; снижает уровень адипонектина (гормон, влияющий на чувствительность к инсулину), индуцирует периферическую инсулинорезистентность и гиперинсулинемию, повышает уровни инсулина и глюкозы.
Дазатиниб – ингибирование PDFRG и др.
Мета-анализ: сравнение всех ИТК: пациенты, получавшие нилотиниб и понатиниб имели большую частоту значимых сердечно-сосудистых нежелательных явлений по сравнению с другими ИТК, самый менее токсичный иматиниб.
Окклюзионные заболевание периферических артерий: наибольший риск связан с использованием понатиниба, несколько менее выраженный – с применением нилотиниба. Факторы риска: повышенные дозы ИТК, факторы сердечно-сосудистого риска исходно существующие у пациента. Большинство зафиксированных случаев ОЗПА происходят в течение первых 48 месяцев терапии, одни наблюдались уже на 4 месяце, а другие – только через 5 лет терапии.
У пациентов с ХМЛ есть риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.
- Учитывая сходный патогенез ОЗПА, ИБС и ИНМК при назначении понатиниба или нилотиниба гематологи должны отдавать себе отчет в повышенной токсичности в отношении сердечно-сосудистой системы. Эти препараты должны назначаться с осторожностью.
- В качестве первой линии терапии хронической фазы ХМЛ у пациентов с очень высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний предпочтительны иматиниб или дазатиниб.
- Пациентам с низким или умеренным риском сердечно-сосудистых заболеваний может быть назначен любой препарат.
- Рекомендуется коррекция всех факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, однако не доказано, что снижает сосудистые риски у пациентов, получающих нилотиниб.
Профилактика:
1.Оценить сердечно-сосудистые риски до начала и во время лечения ИТК;
2.Лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ) или проведение допплерография обнаружения бессимптомной ОЗПА:
- у всех впервые выявленных пациентов старше 65 лет,
- у более молодых пациентов при наличии факторов сердечно-сосудистого риска;
3. Контроль показателей липидного и углеводного обмена;
4. При необходимости консультация сосудистого хирурга;
5. Пациенты с диабетом требуют особого внимания;
6. Следует назначать статины или аспирин только при наличии классических показаний;
7.Учет влияния ИТК на частоту развития СС нежелательных явлений у пациентов с ХМЛ.
Плевральный выпот. Основные симптомы выпота: сильный сухой кашель, слабость, боль в груди, одышка.
- Риск плеврального выпота сопровождает лечение всеми ИТК.
- Повышенный риск представляет дазатиниб.
- В исследовании DASISION, в течение 5 лет наблюдения было зарегистрировано 28% случаев.
- У большинства пациентов плевральные выпоты легкой и средней степени тяжести.
- Риск развития ПВ не уменьшается со временем.
- ПВ нередко рецидивирует.
- Отмена дазатиниба по этой причине была редкой.
Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ).
- Частота встречаемости на фоне приема дазатиниба - 0,45%;
-При таких симптомах, не связанных с плевральным выпотом, как одышка и обмороки, следует предположить ЛАГ;
- Немедленная отмена дазатиниба может полностью или частично устранить осложнение;
- Может потребоваться фармакотерапия и обязательная консультация у соответствующего специалиста.
Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта:
- На фоне приема иматиниба и нилотиниба чаще наблюдались тошнота, диарея, боль в абдоминальной области и рвота.
- При приеме дазатиниба - относительно хорошая переносимость в отношении ЖКТ.
- На фоне приема бозутиниба наблюдались аналогичные проблемы, диарея отмечалась у >80% пациентов (степень 3-4 наблюдалась у 8-11% пациентов, у 8% пациентов - снижение дозы или (1%) временное прекращение лечения. При первых признаках диареи рекомендованы медикаментозные средства (лоперамид или др.).
- Терапия потребовалась 67% пациентам.
- Отмена препарата по причине диареи наблюдалась редко.
Желудочно-кишечные кровотечения.
1.Желудочно-кишечное кровотечение чаще отмечается у пациентов, получающих дазатиниб.
2.В хронической фазе на второй линии терапии кровотечения наблюдались у 2-5% пациентов. В первой линии случаев кровотечения не отмечено.
3. Основные показатели коагуляции были нормальными большинства пациентов.
4. Тромбоцитопения и фаза акселерации ХМЛ были независимыми факторами риска кровотечения.
При развитии кровотечения: определение источника кровотечения, показателей коагуляции, остановка приема препарата.
Поджелудочная железа:
У пациентов, получавших нилотиниб: повышение липазы отмечалось с частотой 29-47% в 6-18% случаев – ст. 3-4, на второй линии терапии частота была выше, панкреатит наблюдался редко. Повышение липазы/амилазы 3-ей степени требуется временная отмена терапии до <2 степени + возобновление терапии в сниженной дозе. Для полного выздоровления требуется более 4 недель. Обнаружен панкреатит 3-ей степени - лечение нилотинибом должно быть прекращено.
5 основных выводов!
1.Основной целью лечения ХМЛ является подавление лейкозного клона. Неверное ведение нежелательных явлений не должно препятствовать достижению этой цели.
2.У большинства пациентов будут наблюдаться нежелательные явления (НЯ), обычно легкой или средней степени тяжести и чаще на ранних этапах. Эти НЯ разрешатся самостоятельно или легко поддаются контролю.
3. Снижение дозы ИТК или перерыв в лечении – те меры, которые можно предпринимать при невозможности иного решения. Постоянное наблюдение за пациентом необходимо для установления факта разрешения НЯ.
4. Крайне важно обращать внимание на сопутствующие заболевания, межлекарственные взаимодействия, а также новые заболевания/состояния, развивающиеся во время терапии, но не связанные с ней.
5. В настоящие время стало известно о “новых” нежелательных явлениях ИТК, которые не были ожидаемыми и не регистрировались в более ранних исследованиях.
По итогам доклада, участники форума смогли задать вопросы, на которые сразу были даны ответы.
Материал подготовлен на основе лекции Виноградовой О.Ю.
Фотографии мероприятия:
