16-й Конгресс Европейской Ассоциации Гематологов (ЕНА), Лондон, 9-12 июня 2011 года
Прекращение лечения при ХМЛ и уничтожение остаточных стволовых лейкозных клеток.
Методы лечения хронического миелолейкоза (ХМЛ) последних лет превратили ХМЛ в хроническую болезнь для большинства пациентов. Однако даже если большинство пациентов отвечает хорошо на терапию, некоторые из них страдают от побочных эффектов, от напоминания изо дня в день, что у них рак, или от необходимости пожизненного приема лекарств. Кроме того, из-за превосходных показателей выживаемости пациентов с ХМЛ при современных методах лечения, растет экономическое бремя ХМЛ. В какой-то момент времени остановить терапию стало желанной целью. Два потенциальных пути к достижению этой цели были обсуждены на EHA2011: остановка терапии ИТК при стабильной полной молекулярной ремиссии и новые подходы к искоренению остаточных раковых стволовых клеток.
Обновленные данные по прекращению терапий: различие для ИТК 2-го поколения?
Много было сказано о прекращении лечения ингибиторами тирозинкиназ, начиная с французского исследования STIM (Остановка приема Иматиниба), опубликованного осенью 2010. Чтобы участвовать в данном исследовании, пациенты должны были находиться в полной молекулярной ремиссии (ПЦР ниже 0.01 %) минимум 2 года. Исследование продемонстрировало, что приблизительно две трети пациентов вновь получали возврат болезни быстро, главным образом в течение первых 6 месяцев после остановки лечения, - но могли тогда безопасно начать лечение и вернуться в ремиссию. Другая треть пациентов осталась в молекулярной ремиссии, не продолжая дальнейшее лечение ИТК. Однако, на Иматинибе, число "оперативно вылеченных" пациентов с ХМЛ остается небольшим, поскольку только приблизительно 10 -15 % пациентов на Иматинибе когда-либо достигает полной молекулярной ремиссии и из этих пациентов, у 2/3 возникал рецидив при остановке терапии Иматинибом.
Поскольку последние испытания Дазатиниба и Нилотиниба показали возможность достижения более высоких показателей основных и полных молекулярных ремиссий, ХМЛ эксперты приступили к рассмотрению возможности привести к увеличению доли "оперативно вылечивающихся" больных, которые достигают очень низкой остаточной болезни и сохраняют эту ремиссию при остановке терапии. Чтобы исследовать это дальше, французская исследовательская группа во главе с доктором Дельфиной Ри начала исследование пациентов, которые присутствовали при лечении Иматинибом, Дазатинибом или Нилотинибом, по крайней мере 36 месяцев, и находились на лечении 2-го поколения ИТК, у которых не обнаружилось BCR-ABL, по крайней не менее 24 месяцев. После вступления в исследование, 19 пациентов прекратили лечение ХМЛ, а затем ежемесячно проверялись ПЦР в первые 12 месяцев. Цитогенетика (костный мозг) и анализы на мутации проводились в случае 10-кратного увеличения BCR-ABL. Целью исследования была оценка стабильности (ПЦР <0,1%) через 6, 12, 18 и 24 месяцев после прекращения терапии.
На EHA 2011, доктор Ри представила данные исследований за 6 месяцев с достаточно небольшим размером выборки: 14 пациентов были проанализированы ко времени доклада. 13 из этих пациентов перешли на Дазатиниб или Нилотиниба из-за непереносимости Иматиниба, и 1 из-за резистентности. 9 были на Дазатинибе, 5 на Нилотинибе. Из этих 14 пациентов: 4 потеряли основной молекулярный ответ в среднем через 3 месяца и 5 возобновляли лечение ИТК и восстанавливали состояние, когда не выявляется BCR-ABL. 9 оставались свободными от лечения (за 6-19 месяцев), с невыявленным или обнаруживаемым на низких уровнях BCR-ABL. Таким образом, доктор Ри отметила, что, основываясь на том, что может быть сказано на примере достаточно небольшого размера выборки, лечение препаратами 2-го поколения ИТК после неудачной терапии Иматинибом, может потенциально быть прекращено у больных с устойчивой невыявленной остаточной болезнью. По крайней мере, эта небольшая группа пациентов не подвергалась опасности, так как пациенты с рецидивом вновь возвращались в ремиссию после возобновления лечения ИТК.
Уничтожение стволовых клеток ХМЛ
Также, тема уничтожения остаточных стволовых клеток CML, которые не ликвидированы ни одним из существующих препаратов, широко обсуждается ведущими исследователями многие годы. На Конгрессе EHA 2011, доктор Холиоук представила обновленные данные текущего исследования стволовых лейкозных клеток. В 1999 году ее лаборатория идентифицировала постоянные стволовые клетки ХМЛ, и с тех пор исследователи пытались узнать, почему небольшое количество стволовых лейкозных клеток в состоянии остаться в живых, несмотря на эффективное ингибирование BCR-ABL с помощью ингибиторов тирозинкиназ. Более ранние исследования показали, что эти стволовые клетки ХМЛ были переведены в спящий режим (неподвижное состояние), и поскольку механизмы воздействия ИТК направлены на клеточное деление, эти клетки были устойчивы к Иматинибу.
Для дальнейшего понимания этих процессов, команда исследователей выделила постоянные стволовые клетки ХМЛ, которые не несли устойчивой мутации к ИТК. Они были выращены в течение 12 дней в лаборатории при воздействии чрезвычайно высоких доз Дазатиниба, которые не могут быть достигнуты в человеческом организме. Команда исследователей заметила, что эти клетки смогли остаться в живых в "задержке роста" даже в такой среде. Таким образом, выживание этих стволовых клеток, кажется, не зависит от известных механизмов устойчивости ХМЛ и от активности BCR-ABL-киназы. Должны быть другие механизмы выживания, которые не полностью до сих пор поняты.
В своей презентации доктор Холиоук представила в общих чертах расширенное понимания исследователей относительно различия нормальных стволовых клеток и стволовых клеток ХМЛ. Это понимание необходимо для разработки возможных стратегий лечения, основанного на этих различиях. Некоторые научные исследования в настоящее время направлены на то, чтобы идентифицировать и разработать подходы, заставляющие «спящие лейкозные стволовые клетки переводить в состояние деления» для того, чтобы они могли бы быть уничтожены существующими ИТК. Доктор Холиоук выдвинула на первый план транскрипционный фактор FOXO, который играет главную роль в задержке клеточного цикла и гибели клеток.
Интерферон- альфа показал, что может также вызывать противостатический (заставлять делиться) и апоптотические эффекты на ХМЛ клетки. Дальнейшие исследования связаны, например, с Wnt, CXCR4, JAK2, Гистоном, PP2A, SMO или Аутофагией. Некоторые из них уже оценены в ранних испытаниях ХМЛ в комбинации с Гливеком, а некоторые находятся все еще на стадии лабораторного исследования. Примеры веществ, которые исследуются – Hydroxychloroquine (клинические исследования CHOICES), ингибитор SMO BMS-833923, Zileuton (лекарство от астмы, с 5 липооксигеназами, предназначенное для PP2A) или ингибиторы HDAC (например, LBH589 или LA0824).
Обсуждение
Есть много захватывающих подходов, которые могут помочь нам в исцелении ХМЛ.
"Остановка терапии" могла бы быть жизнеспособным подходом для тех, которые достигают очень низкого уровня остаточной болезни. Исследователи пытаются выявить факторы, которые могли бы сказать нам, какие пациенты с меньшей вероятностью вновь вернуться к рецидиву после остановки лечения. Учитывая, что все больше и больше пациентов с ХМЛ лечатся Дазатинибом или Нилотинибом после установления диагноза ХМЛ, и как следствие, получают более глубокие молекулярные ответы, то эта группа пациентов, прекращающая все виды лечения, может вырасти в ближайшее будущее.
Однако, прекращение лечения ХМЛ не должно быть вне рамок испытаний, учитывая, что рецидивы, как отмечалось, наступали очень быстро. Другая публикация в EHA этого года указывала на то, что время с момента наступления рецидива до начала эффективной терапии, имеет значительное влияние на дальнейший ответ на лечение ИТК. Ежемесячные исследования ПЦР в хорошей лаборатории под контролем экспертов в области ХМЛ, похоже, являются основой для приостановки лечения. Новые европейские исследования, которые оценят останавливающиеся методы лечения, например, немецкое исследование CML-5 и европейское исследование EuroSKI , в настоящее время начинают исследовать ХМЛ группы.
Уничтожение остаточных стволовых клеток, однако, похоже, является самым важным на пути к излечению, поскольку это служило бы дополнением к лечению ингибиторами тирозинкиназ с "вырубанием топором корней ХМЛ". Исследователи активно работают над превращением ХМЛ из хронической болезни в болезнь прошлого. Однако практически, многие достижения могут великолепно звучать в теории, но оказываются недейственными или невыносимыми, когда применяются в человеческом теле. Для сегодняшних пациентов это создает надежды, но все еще не методы лечения.
В этом смысле, как отметил доктор Рости на майской Конференции в Амстердаме "Новые горизонты 2011" лучший способ приостановить лечение ХМЛ в некоторый момент в будущем состоит в том, чтобы строго соблюдать эффективное лечение ХМЛ сегодня. Время работает на тех пациентов, которые соблюдают правила лечения ХМЛ и вероятно через несколько лет, пациенты получат клинические способы, позволяющие стереть из своих организмов ХМЛ навсегда.
Материал подготовлен Я. Гейсслером и С. Куликовым
21 июня 2011 года