Первичный миелофиброз

Первичный миелофиброз

Первичный миелофиброз (ПМФ) характеризуется клональной пролиферацией стволовых клеток, аномальной экспрессией цитокинов, фиброзом костного мозга, гепатоспленомегалией, как следствие экстрамедуллярного гемопоэза, симптомами опухолевой интоксикации, кахексией, лейкоэритробластозом в периферической крови, лейкемической прогрессией, невысокой выживаемостью.

Синонимы: хронический идиопатический миелофиброз, агногенная миелоидная метаплазия, миелосклероз с миелоидной метаплазией, сублейкемический миелоз, хронический гранулоцитарно-мегакариоцитарный миелоз.

Кодирование по МКБ 10 – D47.4 – первичный миелофиброз

 

Материал по ПМФ подготовлен под редакцией

Шуваева В. А.,

зав. 52 Гематологическим отделением ГБУЗ г. Москвы

«Городская клиническая больница им. В.В. Вересаева

Департамента здравоохранения г. Москвы,

члена профильной комиссии Минздрава РФ по гематологии,

члена Европейской гематологической ассоциации (EHA),

члена Американского общества гематологов (ASH)

Причины ПМФ

Клиническая картина при ПМФ характеризуется многообразием проявлений. Начальный период болезни у большинства пациентов может протекать бессимптомно на протяжении ряда лет. Нередко признаки заболевания обнаруживаются при выполнении клинического анализа крови на профилактическом осмотре или по поводу сопутствующей патологии. Клинические проявления ПМФ не имеют патогномоничных симптомов и складываются из нескольких синдромов:

- синдром опухолевой интоксикации - прогрессирующая слабость, не соответствующая степени анемии, снижение аппетита, потеря веса, потливость, субфебрильная температура, боли в костях, суставах, зуд кожи, ухудшение течения сопутствующих заболеваний;

- синдром опухолевой пролиферации - боли и чувство тяжести в левом подреберье, связанное с увеличением селезенки, гепатомегалия (увеличение печени), при длительном течении заболевания у пациентов могут также развиваться очаги экстрамедуллярного кроветворения в других органах (лимфатические узлы, легкие, плевра, брюшина, спинной и головной мозг, кожа, мягкие ткани конечностей), обусловливая клинические проявления, связанные с поражением этих органов;

- анемический синдром - общая слабость, одышка, снижение толерантности к физической нагрузке, бледность кожи и слизистых, тахикардия, гипотония, ухудшение течения сердечно-сосудистых заболеваний;

- тромботические осложнения - тромбозы и тромбоэмболии сосудов различных органов и тканей, тромбофлебиты периферических сосудов, инфаркт миокарда, нарушения мозгового кровообращения, которые при бессимптомном течении ПМФ, служат поводом к обследованию и установлению диагноза ПМФ;

- синдром инфекционных осложнений - развитие оппортунистических или более тяжелое течение обычных инфекционных заболеваний;

- геморрагический синдром - кровоточивость при минимальных травмах или спонтанные петехиальные или синячковые кровоизлияния, причинами кровоточивости могут быть тромбоцитопения на фоне фиброза костного мозга, гипертромбоцитоз и вторичный дефицит фактора Виллебранда, коагулопатия вследствие нарушения функции печени и развития портальной гипертензии;

- клинические проявления, обусловленные компрессией органов, за счет выраженной спленомегалии, гепатомегалии;

- портальная гипертензия (выделяют следующие причины печеночных блоков: пресинусоидальный тромботический блок; синусоидальная обструкция; постсинусоидальный блок по типу синдрома Бадда-Киари).

Симптомы ПМФ

В клиническом течении первичного миелофиброза выделяют две фазы, отражающие степень прогрессирования заболевания: хроническую фазу (ХФ) и терминальную фазу бластной трансформации или бластную фазу (БФ).

Хроническая фаза является начальной стадией первичного миелофиброза и диагностируется у большинства (более 90%) впервые выявленных больных. Наиболее характерными признаками являются изменения клинического анализа крови (лейкоэритробластоз, постепенный сдвиг в нейтрофильном и эритроидном ряду до молодых форм с наличием промежуточных форм созревания), увеличение размеров печени и селезенки, наличие симптомов опухолевой интоксикации (лихорадка, потеря веса, профузные ночные поты).

Бластная фаза является терминальной стадией развития патологического процесса при первичном миелофиброзе. Диагностическим критерием бластной фазы первичного миелофиброза является наличие в периферической крови или в костном мозге ≥ 20% бластных клеток.

Миелофиброз может возникнуть в результате трансформации истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии. Таким образом, следует различать первичный миелофиброз, миелофиброз, возникший в результате прогрессии/трансформации ИП/ЭТ и морфологический термин «миелофиброз».

Диагностика ПМФ

Пациента всесторонне обследуют, чтобы был установлен верный диагноз. В связи с этим назначаются исследования:

-  оценка состояния легких, сердца, желудочно-кишечного тракта, почек;

- оценка сердечно-сосудистых факторов риска (курение, сахарный диабет, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, ожирение);

- клинический анализ крови с дифференциальным подсчетом клеток крови с использованием автоматического анализатора (гематокрит, подсчет числа ретикулоцитов, тромбоцитов, средних значений эритроцитарных индексов (MCV – средний объем эритроцита, MCH – среднее содержание гемоглобина в эритроците, RDW – ширина распределения эритроцитов по объему); исследование морфологии эритроцитов, тромбоцитов, нейтрофилов, СОЭ;

- биохимический анализ крови (общий билирубин, АСТ, АЛТ, ЛДГ, мочевая кислота, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, ЛДГ, щелочная фосфатаза);

- коагулограмма (протромбиновый индекс, МНО, фибриноген, АПТВ, тромбиновое время).

- маркеры гепатита В (HBsAg), IgG-антитела к вирусу гепатита С, реакция Вассермана, ВИЧ типов 1,2;

- молекулярно-генетическое исследование крови (качественная ПЦР на наличие мутации JAK2 V617F);

- трепанобиопсия костного мозга с гистологической оценкой и гистохимическим исследованием для выявления ретикулиновых и коллагеновых волокон;

- цитологическое исследование аспирата костного мозга;

- стандартное цитогенетическое исследование крови/костного мозга;

- УЗИ брюшной полости с определением размеров печени, селезенки, диаметра воротной вены.

Также по показаниям могут быть назначены дополнительные исследования:

- исследование обмена железа (ферритин сыворотки, сывороточное железо, общая железосвязывающая способность, насыщение трансферрина железом). В случае анемии -

уровень эритропоэтина сыворотки крови;

- общий анализ мочи (обратить внимание на наличие уратов, лейкоцитурию, бактериурию);

- молекулярно-генетическое исследование крови: определение аллельной нагрузки мутантного JAK2 V617F и «дикого» типов JAK2 гена методом real-time ПЦР;

- маркеры наследственной тромбофилии;

- при наличии тромбозов - коагулограмма развернутая (антитромбин III, фактор VIII, протеин C, протеин S, D-димер, агрегация тромбоцитов с АДФ, агрегация тромбоцитов с ристомицином), гомоцистеин;

- МРТ брюшной полости с определением объема селезенки (при остром болевом синдроме в левом подреберье, при подозрении на инфаркт селезенки, при тромбозе в системе портальных вен);

- фиброэзофагогастроскопия с оценкой вен пищевода, колоноскопия (для исключения наличия варикозного расширения вен, как проявления портальной гипертензии);

- УЗИ (допплерография) органов брюшной полости, сосудов портальной системы, артерий почек.

Лечение ПМФ

Цели терапии первичного миелофиброза, как и любого другого миелопролиферативного новообразования – это:

- контроль болезни: предупреждение прогрессии, увеличение общей и безрецидивной выживаемости;

- облегчение симптоматики: улучшение качества жизни (лечение анемии и другой цитопении, уменьшение спленомегалии, контроль симптомов интоксикации);

- предупреждение осложнений в случае беременности, хирургических операций.

Несмотря на многообразие методов, применяющихся в настоящее время для лечения первичного миелофиброза, все они могут быть разделены на несколько групп:

- алло-ТГСК;

- медикаментозная терапия;

- хирургическое лечение (спленэктомия, коррекция портальной гипертензии);

- лучевая терапия;

- гемокомпонентная терапия.

В настоящее время алло-ТГСК является единственным методом лечения пациентов с первичным миелофиброзом, позволяющим добиться полного излечения у части больных, включая нормализацию размеров селезенки, исчезновение симптомов опухолевой интоксикации, регресс миелофиброза, достижение полной цитогенетической и молекулярной ремиссии.

Результаты алло-ТГСК во многом зависят от стадии заболевания и группы риска на момент трансплантации.

Лекарственная терапия является в настоящее время основным методом лечения первичного миелофиброза. Данная терапия, хотя и не приводит к излечению, но, при правильном подходе, позволяет сдерживать прогрессирование заболевания и поддерживать качество жизни больных на долгие годы.

Хирургическое лечение (спленэктомия, коррекция проявлений портальной гипертензии)

является дополнительным методом, направленным на коррекцию осложнений заболевания.

Показаниями к проведению спленэктомии являются: прогрессирующая спленомегалия с компрессионным синдромом (абдоминальный дискомфорт, постоянное чувство тяжести, боль, признаки кишечной непроходимости), интоксикация, обусловленная огромной опухолевой массой, тяжелые гиперкатаболические симптомы, включая кахексию, глубокая анемия, рефрактерный гемолиз, тромбоцитопения, резистентная к традиционным методам терапии, обширные инфаркты селезенки с угрозой разрыва, внепеченочная портальная гипертензия с угрозой развития кровотечения из желудка и пищевода. Тромбоцитопения является фактором неблагоприятного прогноза, свидетельствует о прогрессировании болезни и высоком риске бластной трансформации.

Лучевая терапия у больных первичным миелофиброзом проводится с целью контроля очагов экстрамедуллярного кроветворения, которые могут возникать при длительном течении заболевания, в печени, селезенке, в позвоночнике с развитием компрессии спинного мозга, лимфоузлах, плевре с развитием гидроторакса, брюшине с развитием асцита, коже и других органах и тканях.

Симптомами появления очагов экстрамедуллярного гемопоэза могут быть также легочная гипертензия при отсутствии признаков тромбоэмболии или заболеваний сердца, а также болевой синдром в конечностях.

Гемокомпонентная терапия - трансфузии компонентов крови, применяются с целью восполнения цитопении при наличии рисков развития жизнеугрожающих осложнений. Основным преимуществом трансфузий эритроцитов является быстрый эффект в виде купирования анемии и улучшения самочувствия. Показаниями к переливанию тромбоконцентрата является глубокая тромбоцитопения.

Для оценки эффективности терапии и выявления токсичности необходимо своевременное проведение оценки эффективности терапии с помощью стандартизованных методов, что позволит получить точные данные о результатах применения различных способов лечения и систематизировать тактику терапии с целью ее индивидуализации.

Миелофиброз в вопросах и ответах
Какие анализы показывают, что первичный миелофиброз  прогрессирует?

Прогрессию заболевания можно увидеть по ряду симптомов:

- увеличение размеров селезенки ≥50% при размерах ≤10 см ниже реберной дуги или увеличение размеров селезенки ≥30% при размерах ≥10 см ниже реберной дуги;

- снижение гемоглобина (Hb)≥20г/л или возникновение зависимости от трансфузий, повышение потребности ≥50% в трансфузиях для больных, нуждающихся в гемотрансфузиях;

- лейкоциты - повышение выше нормы или снижение ниже нормы, не связанное с терапией;

- тромбоциты - повышение выше нормы или снижение ниже нормы, не связанное с терапией.

Можно ли при первичном миелофиброзе принимать селен?

Любой препарат должен быть назначен лечащим врачом на основании подтвержденных исследований. Рассматриваемый именно данный препарат имеет ряд побочных влияний на организм и противопоказан некоторым группам пациентов. Это следует учитывать при покупке аптечного препарата с данным веществом. Селен в таблетках не рекомендуется принимать после хирургических вмешательств, при наличии аутоиммунных болезней, после гемодиализа. Поэтому принимать данный препарат или нет, может решить только лечащий врач гематолог.

Может ли прием гидреа снижать работу щитовидной железы?

В инструкции по применению гидроксикарбамида (гидреа) не указано о влиянии на работу щитовидной железы.

Можно ли устанавливать импланты зубов?

Можно, также как и другие хирургические и косметологические манипуляции, но обязательным условием является согласование с лечащим врачом-гематологом подготовки к плановым медицинским вмешательствам, часто для снижения рисков кровотечения во время медицинских процедур необходимо заблаговременно делать перерыв в приеме антиагрегантов (тромбо-АСС, кардиомагнил и др.), подробные рекомендации нужно получить у своего гематолога.

Можно ли планировать беременность при первичном миелофиброзе?

Планирование беременности и для здоровых людей непростой вопрос, а для пациентов с миелофиброзом этот вопрос требует совместного обсуждения и ответственного решения вместе с гематологом. В любом случае, это решение должно приниматься только при участии лечащего врача, т.к. может быть не всегда возможно, и связано с серьезными рисками и всегда потребует корректировки лечения. В ходе беременности обязательно необходимо совместное наблюдение у акушера-гинеколога и гематолога. С учетом наличия заболевания системы крови могут понадобиться более частые обследования и дополнительное профилактическое введение препаратов.

При каком уровне гемоглобина показана трансфузия? И как часто нужно переливаться?

Трансфузии компонентов крови применяются с целью восполнения цитопении при наличии рисков развития жизнеугрожающих осложнений.

Переливания эритроцитсодержащих сред показаны при наличии анемического синдрома, при этом неотложность и объем трансфузии определяет степень недостаточности кровообращения, а не уровень гемоглобина. Целевой уровень гемоглобина при проведении гемокомпонентной терапии обычно должен быть выше 70 г/л, а при наличии активной сердечно-сосудистой патологии более 90 г/л.

Показаниями к переливанию тромбоконцентрата является уровень тромбоцитов ниже 10х109 /л. При наличии повышенного потребления тромбоцитов (фебрильная лихорадка, инфекции, наличие геморрагического синдрома) или вторичной коагулопатии из-за нарушения функции печени необходимо поддерживать уровень тромбоцитов более 20х109 /л.

При наличии признаков ДВС-синдрома, кровотечении или необходимости проведения операции целевой уровень тромбоцитов, поддерживаемый с помощью трансфузий должен быть более 50х109 /л.

Какие могут быть осложнения при лечении первичного миелофиброза?

К сожалению, при лечении первичного миелофиброза, пациент может столкнуться с осложнениями терапии. Наиболее частыми осложнениями первичного миелофиброза  могут являться: опухолевая интоксикация, спленомегалия, анемия, инфекционные осложнения, тромбоцитопения и геморрагический синдром, наличие очагов экстрамедуллярного кроветворения, тромбозы, бластная трансформация, мочекислый диатез (вторичная подагра), вторичный гемосидероз. Но у каждого пациента течение заболевания индивидуально.

Как часто нужно проходить обследования при первичном миелофиброзе?

Важно понимать, что наблюдение у лечащего врача гематолога – это длительный процесс, пожизненный. При этом есть частота динамического обследования больных с первичным миелофиброзом:

Общий (клинический) анализ крови:

На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в три месяца. При проведении циторедуктивной терапии – первый месяц – еженедельно, затем 1 раз в месяц;

Биохимический анализ крови:

На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в три месяца;

Обмен железа (сывороточное железо, ОЖСС, ферритин, трансферрин), фолиевая кислота, витамин В12:

При развитии анемии;

Коагулограмма (АПТВ, протромбиновое время, МНО, фибриноген, Д-димер):

На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в три месяца, при наличии тромбозов и терапии антикоагулянтами не реже 1 раза в месяц;

УЗИ брюшной полости с определением размеров печени, селезенки, оценкой портального кровотока:

На момент установления диагноза, затем не реже 1 раза в год.

Дают ли группу инвалидности при диагнозе первичный миелофиброз?

Пациенту с установленным диагнозом первичный миелофиброз при наличии определённых критериев, прописанных в соответствующих нормативно-правовых актах, может быть присвоена инвалидность. Группа инвалидности (I, II или III) при первичном миелофиброзе определяется не самим диагнозом, а степенью тяжести заболевания и наличием осложнений.

Возможно ли получение терапии препаратом руксолитиниб (Джакави), если есть заключение из федерального центра?

Да, но окончательное решение о назначении терапии должен принять лечащий врач гематолог и Врачебная комиссия по месту жительства пациента, по вопросам обеспечения лекарственными препаратами создан специальный раздел сайта, где Вы можете найти подробную информацию.