Лекарственная терапия онкологических заболеваний: виды и принцип действия

Что такое химиотерапия?

Хотя многие пациенты считают, что химиотерапия – это любое лекарственное лечение, на самом деле это только один из видов системного лечения, при котором с помощью цитостатических противоопухолевых препаратов останавливается рост и деление клеток опухоли, а также их распространение. В современной противоопухолевой химиотерапии применяется несколько групп соединений, объединенных химической структурой, основным механизмом противоопухолевого действия и источником происхождения.

Основные группы противоопухолевых препаратов:

• алкилирующие агенты;
• антиметаболиты;
• противоопухолевые антибиотики;
• вещества природного (преимущественно растительного) происхождения;
• разные.

К последним относятся лекарственные средства, которые по структуре и основному механизму действия не могут быть отнесены ни в одну из вышеперечисленных групп.

Конечным результатом действия всех противоопухолевых лекарственных средств является подавление деления клеток и их гибель.

Этот эффект достигается путем воздействия на различные мишени в клетке: ДНК, РНК, на аппарат деления клетки, а также на ферменты, которые, грубо говоря, необходимы для нормальной работы ДНК.

В результате этого воздействия развивается апоптоз, т.е. программируемая клеточная гибель. В то же время конкретные механизмы достижения этих эффектов для разных лекарственных средств внутри одной группы могут существенно различаться, что определяется особенностями их химической структуры и метаболизма этих соединений. Для ряда препаратов характерным является воздействие на несколько мишеней.

Все химиотерапевтические ЛС не являются строго специфичными, они действуют не только на опухолевые клетки, но и на нормальные, в первую очередь на быстроделящиеся клетки (костного мозга, слизистой желудочно-кишечного тракта, волосяные фолликулы).

Этим определяется наличие практически у всех химиотерапевтических препаратов токсических эффектов.

Моно- и полихимиотерапия

Вы наверняка слышали термины моно- и полихимиотерапия. Они означают достаточно простое разделение подходов к химиотерапии.

Монохимиотерапия – это применения одного препарата.

Полихимиотерапия подразумевает использование двух и больше препаратов с различным механизмом действия, для того чтобы мы могли воздействовать на опухолевые клетки с нескольких сторон разными путями.

Если пациенту рекомендована монохимиотерапия, это вовсе не означает, что мы не ждем эффекта от одного единственного препарата, а пациенту назначено малоэффективное лечение. Ведь все комбинации, в том числе использование метода монохимиотерапии, включены в рекомендации, потому что доказали свою эффективность.

Монохимиотерапия может быть назначена и в том случае, когда пациент ослаблен и не может выдержать интенсивную химиотерапию несколькими препаратами. Тогда оптимальным подходом является назначения одного ЛС для достижения противоопухолевого эффекта без высокой токсичности.

Каждое назначение выполняется согласно рекомендациям и является обоснованным исходя из текущей клинической ситуации.

Формы выпуска препаратов

Химиотерапевтические препараты могут быть таблетированными или в виде порошков, лиофилизатов, которые нужно разводить непосредственно перед введением или в готовых концентрированных растворах.

Все эти формы выпуска препаратов зависят о того, в каком виде химическое соединение будет наиболее стабильным и не станет распадаться до момента его использования.

Таблетированные химиопрепараты  – это не слабые лекарства, как иногда считают пациенты, они точно также как и все остальные оказывают выраженный эффект на опухолевые клетки и имеют побочные токсические реакции.

Выраженность эффекта зависит не от формы выпуска, а от дозировки.

Поэтому когда врачи назначают моно- или полихимиотерапию с включением таблетированных препаратов, это не причина  расстраиваться и бояться, что такое лечение будет в вашем случае неэффективным. Существуют стандарты лечения, поэтому если таблетированный препарат включен в стандарт лечения, то он доказал свою эффективность и разрешен к использованию. Ни один врач не назначит лечение, которое заведомо неэффективно.

Существуют и другие способы введения химиотерапевтических препаратов, которые используют непосредственно рядом с опухолью для более эффективного воздействия: введение цитостатиков в брюшную полость (внутрибрюшинная химиотерапия), в грудную полость (внутрипревральная химиотерапия), в полость мочевого пузыря (внутрипузырная химиотерапия), в спинномозговой канал (интратекальная химиотерапия).

При лечении некоторых видов злокачественных новообразований кожи локально наносятся кремы или гели, содержащие противоопухолевые препараты. При этом не существует форм выпуска химиопрепаратов для внутримышечного или подкожного введения. Такие препараты обладают достаточно агрессивным действием на ткани и при попадании лекарственного средства под кожу или в мышцу могут вызвать серьезные осложнения.

Режимы химиотерапии

Лечебная химиотерапия – это самостоятельный метод лечения некоторых онкологических заболеваний. При этом химиотерапия не комбинируется с хирургическим или лучевым методами лечения.

Неоадъювантная химиотерапия проводится до операции, чтобы уменьшить размер опухоли, замедлить или прекратить ее рост и предотвратить образование метастазов (распространение раковых клеток по организму с током крови или лимфы).

Адъювантная химиотерапия выполняется для уничтожения опухолевых клеток, которые могли остаться в организме после хирургического вмешательства, а также для уничтожения невидимых метастазов.

Периоперационная химиотерапия – это метод, который подразумевает планирование лекарственного лечения сразу на двух этапах: предоперационном с целью уменьшения опухоли и повышения степени ее резектабельности и послеоперационном для закрепления эффекта и воздействия на возможно оставшиеся опухолевые клетки, которые неразличимы для глаза.

Индукционная ХТ обычно проводится перед лучевой терапией с целью уменьшения опухоли и подготовки организма к лучевому лечению.

Сама химиолучевая терапия – это метод, в котором сочетаются дистанционная лучевая терапия и химиотерапия. Обычно на фоне ДЛТ дозы химиопрепаратов используются небольшие во избежание высокой токсичности. В случае ХЛТ цель применения химиопрепаратов не лечебная, они используются для увеличения чувствительности тканей к лучевому воздействию.

Метрономная химиотерапия – это метод лечения с постоянным в течение длительного времени приемом препаратов в малых дозах. Эффект такого метода основан на том, что стабильное поддержание небольшой дозы препаратов стандартно влияет на сами опухолевые клетки и подавляет рост сосудов, питающих опухоль.

Поддерживающая химиотерапия при необходимости может быть назначена пациенту, завершившему основной курс химиотерапии, и нуждающемуся в продолжении химиотерапии в меньших дозах для постоянной концентрации цитостатиков в крови. Постоянный прием химиопрепаратов не гарантирует того, что заболевание будет под контролем и не произойдет прогрессирование, так как устойчивость к препарату рано или поздно все же разовьется. Поэтому при назначении данного метода лечения нужно оценивать, прежде всего, пользу и вред для пациента. 

И последнее – это паллиативная химиотерапия, целью которой является продление жизни пациента с улучшением ее качества.

Необходимо обратить внимание также и на то, что все режимы химиотерапии предусматривают собственные интервалы между циклами. Это позволяет поддерживать постоянную концентрацию препаратов в крови для реализации противоопухолевого лечения.

Таргетная терапия

Название таргетной терапии произошло от английского слова «target»  – цель, мишень. Таргетная терапия блокирует рост опухолевых клеток, воздействуя на механизм работы конкретных молекул-мишеней, а не просто препятствуя размножению всех быстро делящихся клеток (как это делают химиопрепараты). Она существует как в виде таблетированных препаратов, так и в виде растворов.

Таргетные средства очень специфичны и разрабатываются для воздействия на конкретную мутацию гена опухолевой клетки. Поэтому до назначения таргетной терапии обязательно проводят генетическое исследование материала опухоли.

Например, разработаны эффективные таргетные препараты для лечения различных генетических форм рака молочной железы, множественной миеломы, лимфомы, меланомы, рака почки,  колоректального рака, рака легкого.

В силу своей специфики и целевого попадания в клетку-мишень таргетные препараты эффективны для лечения опухолей, при этом они менее опасны для нормальных клеток организма, которые не обладают характеристиками опухолевых.

У них, к сожалению, также имеются побочные эффекты, которые связаны с тем, что некоторые здоровые ткани имеют похожую мишень, что и опухолевые клетки.

Например, частое явление – это кожные высыпания, так как в клетках эпидермиса также имеются мишени для некоторых таргетных препаратов.

Гормонотерапия

Гормональная (эндокринная) терапия — это вид лекарственного системного лечения онкологических заболеваний, основанный на блокировании, устранении или добавлении гормонов для остановки роста опухолевых клеток. Не нужно думать, что если опухоль чувствительна к гормонам, то применение гормональных препаратов будет провоцировать рост опухоли.

Нет, механизм действия гормональных препаратов в этом случае обратный и направлен именно на подавление опухоли.

В отличие от химиотерапии при гормонотерапии не возникает прямого повреждения всех органов и тканей организма, кроме того, она обладает достаточно хорошей переносимостью – это ее главные преимущества. В ряде ситуаций (например, при патологиях щитовидной железы) требуется пожизненный прием гормональных препаратов. Это никак не отражается на качестве жизни и даже, напротив, является необходимым для его поддержания.

Такой метод противоопухолевого лечения показан только для гормоночувствительных видов опухолей. Будет ли опухоль реагировать на лечение гормонами или нет, чаще всего определяется с помощью специальных тестов при иммуногистохимическом исследовании материала опухоли.

Гормоночувствительные опухоли часто развиваются в органах репродуктивной системы и железах внутренней секреции, например, это рак молочной железы, предстательной железы, рак яичников и эндометрия, нейроэндокринные опухоли, рак щитовидной железы.

Гормонотерапия может быть назначена в неоадъювантном режиме, то есть до хирургического лечения для стабилизации ее роста или уменьшения размера. Или после – с целью предотвратить повторный рост или распространение.

До операции гормонотерапия назначается редко, так как ее эффект реализуется медленнее, чем от химиотерапии.

На поздних неоперабельных стадиях опухолей, чувствительных к данному лечению, гормональная терапия может использоваться в качестве основного лечения. И в качестве паллиативного лечения некоторых видов рака она также достаточно эффективна.

По большей части форма выпуска гормональных препаратов – таблетированная, но некоторые лекарственные средства производятся в виде растворов для подкожных инъекций.

Иммунотерапия

Иммунитет играет важную роль в жизнедеятельности организма человека. Сравнительно недавно (первый препарат вошел в широкую клиническую практику в 2013) появился принципиально новый вид лечения – иммунотерапия.

В норме в организме каждого человека ежедневно образуются опухолевые клетки, но также имеется и собственный противоопухолевый иммунитет, который эти клетки распознает и уничтожает, защищая организм от развития опухоли.

Но когда под действием какого-либо неблагоприятного фактора, а чаще всего комбинации факторов, появляется дефект этого иммунитета, опухолевые клетки приобретают способность «ускользать» от иммунной системы, и одна  клетка начинает молниеносно делиться. В итоге количество опухолевых клеток превышает возможности иммунитета их уничтожить и начинает формироваться первичный опухолевый очаг.

Иммунотерапия при раке помогает организму справиться с заболеванием за счет активизации своих естественных защитных ресурсов.

В онкологической практике используют интерфероны, интерлейкины и другие иммунные препараты.

На сегодняшний момент миру известны новые звенья, запускающие этот цикл заново, за что в 2018 году ученым была присуждена Нобелевская премия в области физиологии и медицины.

Первая группа – это анти–CTLA4 препараты (Ипилимумаб), блокирующие рецептор на мембране Т-лимфоцитов, который выключает активацию иммунитета. В нашем организме все сбалансировано, и если иммунная система будет «слишком активна», то начнет атаковать нормальные клетки организма – так развиваются аутоиммунные заболевания. Данный препарат блокирует механизм «блокирования» иммунной системы, позволяя ей «раскрутить» противоопухолевый ответ и увеличить количество Т-лимфоцитов, которые будут атаковать опухолевые клетки, где бы они ни находились.

Вторая группа препаратов – это ингибиторы контрольных точек. Это моноклональные антитела, блокирующие рецепторы клеточной гибели PD1 (препараты пембролизумаб, ниволумаб) и PD-L1 (препараты атезолизумаб, дурвалумаб). Активация рецепторов PD1 запускает механизм клеточной гибели клеток иммунной системы.

Этот механизм предусмотрен в норме для соблюдения баланса иммунитета, но используется опухолевыми клетками для «ускользания». Препараты этой группы блокируют этот механизм и позволяют иммунной системе снова видеть и атаковать опухолевые клетки.

Данная терапия сегодня активно изучается и используется в лечении метастатической меланомы, немелкоклеточного рака легких, рака мочевого пузыря, колоректального рака, лимфомы Ходжкина, карциномы Меркеля, рака головы и шеи, печени и некоторых других опухолей в определенных обстоятельствах.

К сожалению, пока она работает лишь в ограниченном числе случаев, так как иммунотерапия эффективна тогда, когда противоопухолевый иммунный ответ имеется, но он заблокирован. А это наблюдается не во всех случаях.

Одной из отличительных особенностей является то, что если на иммунотерапию возникает ответ, то он зачастую может быть очень длительным.

На фоне иммунотерапии также возникает токсичность, в том числе и серьезная. Она имеет несколько другой профиль, нежели чем при стандартной химиотерапии. Связаны эти побочные действия с аутоиммунными реакциями на фоне «гиперактивации» иммунитета.

Заключение

Необходимо, чтобы пациент понимал, какое лечение ему предстоит. При этом он не только имеет право знать о лечении, но и обязан понимать, в чем заключается его суть.

Если пациент не совсем понимает, какое лечение ему назначено, какие побочные эффекты можно ожидать, сколько по времени предстоит лечиться, а также имеет любые другие вопросы, касающиеся здоровья, то ему следует обратиться с этими вопросами к специалисту, который, в свою очередь, обязан дать все необходимые ответы. 

Список литературы:

Пристман Т. Практическая химиотерапия / Пер. с англ. Под. ред. А.М. Гарина. – М.: Практическая медицина, 2011. – 192 с.

Корман Д. Б. Основы противоопухолевой терапии. – М.: Практическая медицина, 2006. – 512 с.

Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / Под. ред. Н. И. Переводчиковой, В. А. Горбуновой. – 4-е изд., расширенное и дополненное. – М.: Практическая медицина, 2017. – 688 с.

Авторская публикация: Бриш Н.А., врач-онколог отделения краткосрочной химиотерапии

ФГБУ «НМИЦ онкологии им.Н.Н. Петрова» https://nii-onco.ru/lechenie-oslozhnenij-protivoopuholevoj-terapii/lekarstvennaya-terapiya-onkologicheskih-zabolevanij-vidy-i-printsip-dejstviya/