Новость

Ежегодная Международная Конференция Американского Гематологического Общества 

 ASH-2012.

На 54-ой ежегодной конференции Американского Гематологического общества (ASH-2012), которая прошла в декабре были представлены 159 результатов клинических исследований по теме ХМЛ: 36 - устно и 123 были показаны на плакатах. Мы сделали выборку тем таким образом, чтобы подчеркнуть наиболее важные новости: обновленные данные о новых лекарственных препаратах для лечения ХМЛ, о новом рубеже достижения молекулярного ответа менее 10% BCR-ABL к 3 месяцам терапии, о «глубокой молекулярной ремиссии» как предпосылке для возможного прекращения терапии, а также об исследованиях по комбинированной терапии интерферонами.

Сложившиеся и новые методы лечения ХМЛ.

 Всего несколько лет назад выбор терапии ХМЛ в хронической фазе был относительно ясен: это одобренный для лечения ХМЛ в 2001/2002 гг Иматиниб, если не было показания к трансплантации. В 2006 году был одобрен Дазатиниб в случае неудачной терапии Иматинибом, в 2007 году пришел Нилотиниб. В 2010 году оба лекарственных препарата были также рекомендованы и одобрены в качестве препаратов первой линии терапии ХМЛ. После их применения в течение 7-8 лет, все три препарата становятся «сложившимися» и известными методами лечения. Понатиниб и Бозутиниб только что одобрены в США в качестве препаратов второй и третьей линий терапии. Участники Конференции были удивлены презентацией исследований по Радотинибу (IY5511), - другого тирозинкиназного ингибитора для лечения ХМЛ от  Il-Yang Pharma (Корея). В 2016 году составной патент на иматиниб закончится в Западной Европе и других регионах и дженериковые производители уже на рынке.

Много исследований в настоящее время в стадии подготовки или реализации, например, на темы  улучшения субоптимального ответа на терапию,  предполагаемого терапевтического успеха,  окончания терапии в случае хорошего ответа и на лучшее понимание того, как справиться с остаточными стволовыми ХМЛ клетками. Многие эксперты в области ХМЛ были на ASH-конференции с целью представить новые результаты исследований, обсудить в публичных дискуссиях  методы лечения.

На ASH-конференции 2012 года были представлены обновленные данные по лекарственным препаратам:  Дазатинибу (обзор№1675 Исследование DASISION); Нилотинибу (ENESTnd, презентация №167, плакат № 1676) и Бозутинибу (BELA, презентация № 69, плакаты №№ 3779, 785, 2793, 2798), которые следуют девизу: «отсутствие плохих новостей является хорошей новостью», демонстрируя отличные показатели ответов на терапию и мало неприятных неожиданностей. Второе поколение лекарственных препаратов продолжают демонстрировать свое преимущество над Иматинибом: процент пациентов, которые достигли уровня большого молекулярного ответа (BCR-ABL <0.1%), молекулярного ответа lg4(<0.01%) или молекулярного ответа lg4.5(<0.0032%) значительно выше на более новых препаратах. По Нилотинибу профессор Andreas Hochhaus представил данные за 4 года по ENESTnd исследованию, в котором принимали участие 846 вновь диагностированных пациентов с ХМЛ из 35 стран мира. После 4-х лет, 56% пациентов, принимающих Нилотиниб 2 раза по 400 мг, достигли молекулярного ответа   lg4(<0.01%), тогда как на Иматинибе – 32%. Успех Нилотиниба в сравнении с Иматинибом по достижению ответа на терапию увеличился на 4 году в сравнении с годом первым (от 14% к 24%). В исследованиях DASISION по Дазатинибу за 3 года 35% пациентов на Дазатинибе и 22% на Иматинибе достигли ответа lg4(<0.01%). Если мы смотрим только на выживаемость, то для всех пациентов, которые имеют ответ ниже 10% по BCR-ABL-маркеру после 3 месяцев терапии и которые затем достигают хорошей молекулярной ремиссии, выживаемость остается близкой к нормальной популяции в долгосрочной перспективе независимо от того достигли ли они ремиссии на Иматинибе, Нилотинибе или Дазатинибе. В течение 4 лет только 4 из 281 пациентов с ХМЛ умерли, находясь на лечении Нилотинибом и 13 из 283 пациентов умерли, находясь на терапии Иматинибом.  К сожалению,  пациенты, которые не достигают рубежа молекулярного ответа в  10%, развивают резистентность или непереносимость препаратов.

Даже на таких сильнейших препаратах, как Понатиниб, уровни выживаемости в стадии бластного криза все еще огорчают (ASH-презентация № 915). Вот почему внимание  экспертов направлено на предотвращение прогрессирования ХМЛ до этой стадии.

Уровни прогрессирования на Дазатинибе, Нилотинибе и Бозутинибе значительно ниже, чем на Иматинибе, с помощью препаратов второго поколения, «защищающими» примерно 3% пациентов с ХМЛ от прогрессирования заболевания на ранних стадиях после постановки диагноза (1.8% пациентов на Нилотинибе и 4.2% на Дазатинибе прогрессировали к стадиям акселерации и бластного криза). Таким образом, эксперты советуют использовать препараты второго поколения терапии ХМЛ, такие как Нилотиниб или Дазатиниб в качестве препаратов первой линии терапии после постановки диагноза почти во всех случаях и переключаться на них как можно раньше в случае «тревожных сигналов прогрессии», таких как, например, отсутствие оптимального ответа на терапию после 3 месяцев лечения. Данные, представленные на конференции, снова продемонстрировали важность наличия препаратов ИТК в руках экспертов в области ХМЛ, которые знакомы с недавними исследовательскими данными, знают и способны распознать тревожные сигналы и факторы риска.

Выбор между Нилотинибом и Дазатинибом (или даже Иматинибом) в качестве терапии первой линии все меньше зависит от статистической эффективности препарата, ( которая почти одинакова у Дазатиниба и Нилотиниба), а более от индивидуальных факторов каждого пациента. David Marin напомнил аудитории конференции, что является «за» и «против» одобренных препаратов: Иматиниб – более дешевый, хорошо известен более 10 лет и принимается в один ежедневный прием, но пациенты отвечают на него медленнее, чем на все его последующие «преемники».

Нилотиниб сильнее и переносится немного лучше, чем Иматиниб, но требует особого внимания, когда назначается пациентам с диабетом (ASH обзор  3756) или пациентам с несколькими параллельными сердечно-сосудистыми рисками (курение, высокое кровяное давление, избыточный вес, нарушение обмена веществ). Некоторые пациенты также испытывают трудность с соблюдением приема Нилотиниба, который необходимо принимать два раза в день за 3 часа до еды перед приемом.  Напротив, Дазатиниб, не зависит от времени приема пищи и, являясь потенциально самым сильнодействующим одобренным препаратом, является также препаратом выбора для продвинутых стадий ХМЛ. Однако он приводит к накоплению жидкости между легкими и ребрами (плевральный выпот ASH-конференция плакат № 3770) и возможно также повышает кровяное давление в легочных артериях.

Бозутиниб, который недавно одобрен в США, но еще не  в Европе, также является высокоэффективным препаратом, однако вызывает диарею у многих пациентов в начале лечения, которую можно контролировать лекарствами.

Многие пациенты с ХМЛ находятся в возрастной группе, которая склона иметь дополнительные сопутствующие заболевания. Выбор лечения нуждается в отражении индивидуальной ситуации пациента,  не только опираясь на то, что у него или ее ХМЛ.

Опытный врач должен рассмотреть разные варианты лечения в зависимости от того, какие вторичные болезни, кроме ХМЛ есть у пациента, а также учитывать его индивидуальные психологические особенности.

Далее, ни один из упомянутых выше лекарственных препаратов не эффективен в присутствии мутации  T315I. Доктор Neil Shan представил на симпозиуме по ХМЛ данные, что около 2 % пациентов с ХМЛ в хронической фазе имеют мутацию T315I при лечении Иматинибом и намного больший процент пациентов – на продвинутых фазах ХМЛ. Понатиниб, который был одобрен в США 14 декабря 2012 года для лечения ХМЛ как препарат второй линии терапии, является единственным способным преодолеть эту мутацию. Результаты 12-ти месячного исследования PACE, представленные на конференции ASH, показали, что из 449 пациентов, принимавших участие в исследовании после неудачного лечения на Нилотинибе и  Дазатинибе, 34 % достигли молекулярного ответа менее 0, 1 %, 9 из 10 пациентов удерживали этот ответ. Общая выживаемость после 12 месяцев - 94%. Из 64 пациентов, которые демонстрировали множественно резистентную T315I мутацию, 70 % достигли хорошего цитогенетического ответа. Различные презентации и плакаты описывали показатели ответов на терапию и побочные эффекты на Понатинибе (презентации № 163, № 915, плакат № 3763). Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты на Понатинибе: сухость кожи, тромбоцитопения, боли в желудке, истощение, головные боли, боли в конечностях, тошнота и редко высокое кровяное давление, увеличение показателей ферментов печени.  Вместе с одобрением FDA (Агентство по контролю за продуктами питания и лекарствами, США) передало под мандат предупреждение об опасности относительно артериального тромбоза (у 11 % пациентов, главным образом с кардиоваскулярными проблемами), печеночной токсичности (41 % - увеличение липазы, связанное с лечением).

В случае, когда Понатиниб недоступен, Омацетаксин (ASH плакат № 2787), одобренный в октябре 2012 года FDA, мог бы быть препаратом выбора. Это ингибитор синтеза белка с умеренной активностью и умеренной продолжительностью ремиссии у пациентов с ХМЛ с мутацией T315I.

Определение ключевых рубежей в терапии рака крайне важно для принятия медицинского решения. Рубежи достижения ответов на лечение помогают решить продолжать ли терапию данным препаратом или лучше изменить тактику лечения. С 2009 года эксперты Европейского сообщества LeukemiaNet (ELN) определили цели терапии ХМЛ на 3, 6, 12 и 18-ом месяцах после начала лечения. Год назад, однако, на основе клинических исследований 4-й фазы по ХМЛ немецкая группа  исследователей в области ХМЛ предложила, чтобы достижение уровня BCR-ABL в 10 %  после третьего месяца лечения стало отметкой в международных стандартах и явилось решающим прогностическим рубежом. Это было основной темой на конгрессе: 6 презентаций были посвящены так или иначе различным исследованиям по теме «ранние ответы на терапию». 

Эксперты были единодушны во мнении, что отсутствие 10%-ной отметки после трех месяцев терапии связано со значительно более низкой вероятностью достижения хорошего молекулярного ответа, даже если  будет отрицательным ПЦР в дальнейшем. Это наблюдение относительно Иматиниба также распространяется на Дазатиниб (плакат № 1675) и Нилотиниб (плакат № 2797) в качестве препаратов первой линии лечения. Доктор Neelakantan также доказал, что 6-ти месячный рубеж в 1 % не имеет такой информативной прогностической ценности, тогда как падение ниже 10 % после 3-х  месяцев остается решающим прогностическим фактором.

Австралийское исследование TIDEL  показало, что даже с ранним, быстрым переходом от иматиниба к более сильным лекарственным препаратам, у некоторых пациентов уже было прогрессирование болезни до окончания третьего месяца терапии. Этот факт, похоже, поддерживает мнение о том, что необходимо начать  терапию после установки диагноза ХМЛ сразу препаратами второго поколения (Нилотинибом и Дазатинибом), чтобы не дать ХМЛ  какого-либо шанса на прогрессирование с самого начала лечения, а также, чтобы достичь безопасного большого молекулярного ответа(BCR-ABL <0.1%).  Как только достигнут этот рубеж, независимо от препарата ИКТ, пациент попадает в «зону безопасности».

Однако остается неясным есть ли реальные преимущества быстрого переключения на другой вид терапии после неудачи достижения 10%-но рубежа после 3 месяцев лечения.  У пациентов с медленным ответом, независимо от препарата, может быть более стойкая к терапии форма Хронического миелоидного лейкоза. Эта гипотеза еще требует доказательства. Однако, «плохой прогноз» довольно относителен. Согласно данным  4-х летнего  исследования Нилотиниба ENESTnd по уровню выживаемости, она составила  97 % пациентов в группе «лучшего ответа» (<1%-BCR-ABL после 3-х месяцев терапии) и  87 % пациентов в группе с ответом более 10% BCR-ABL. Мы должны при этом помнить, что это теоретическая статистика и нам следует быть крайне осторожными в запугивании пациентов с ХМЛ с выраженным «плохим прогнозом».  Плохой прогноз в ХМЛ сегодня фактически связан с уровнем общей выживаемости, все еще недостижимой для большинства других видов рака.

Важность «глубокой молекулярной ремиссии».

Еще одной важной темой на конференции была тема «глубокого молекулярного ответа». Спор вокруг исследований по прекращению терапии, которое требует,  по меньшей мере, длительных и стабильных ремиссий молекулярный ответ lg 4 (BCR-ABL <0.01%)  или lg 4.5 (BCR-ABL <0.0032%) был достаточно жарок на конференции. Дискуссия касалась и того, как расширить число участников этих исследований и вовлечь как можно больше пациентов.

На Конференции Доктор Tim Hughes представил результаты 2-х летних исследований ENEST (презентация № 694). В исследовании могли принять участие пациенты на Иматинибе при условии достижения полного цитогенетического ответа после 2-х лет терапии Иматинибом, но все еще не достигших молекулярного ответа менее 0.0032%.  Половина участвующих в данном исследовании пациентов были переведены на терапию Нилотинибом в дозировке 400 мг два раза в сутки, тогда как другая половина продолжала лечение Иматинибом.

После двух лет на Нилотинибе в сравнении с Иматинибом примерно в два раза больше пациентов достигли глубокого молекулярного ответа в lg 4.5 (42.5 % против 20.8 % пациентов). Примечательно, что даже на Иматинибе каждый пятый пациент также имел этот вид положительной ремиссии. Для многих, кто перешел на Нилотиниб, однако, отмечалась более высокая вероятность достижения молекулярного ответа менее 0.0032 % в первый год: 29% среди пациентов на Нилотинибе в сравнении с 2 % на Иматинибе. 9 % пациентов на Нилотинибе прекратили терапию Нилотинибом из-за побочных эффектов. После 12 месяцев, однако, побочные эффекты на Нилотинибе также снизились и ко 2-му году и составили только 4 %.

Это могло означать, что переключение с Иматиниба на Нилотиниб или Дазатиниб в момент наличия хорошего, но не полного  молекулярного ответа увеличивает скорость и вероятность достижения глубокого молекулярного ответа менее 0.0032%. Данный рубеж в lg 4.5 может быть необходимым условием для включения в исследования по прекращению терапии.

Во время неофициальных бесед выяснилось, что у экспертов в области ХМЛ были разные взгляды относительно того, что посоветовать пациентам, которые в настоящее время продолжают лечение Иматинибом: некоторые склонялись к мнению, что, чем ниже уровень ответа, тем лучше. Даже если следовать гипотезе, что пациенты с молекулярным ответом меньше 0.1 % достигают зоны безопасности и дальнейшее прогрессирование болезни мало вероятно, то пациенты были бы еще в более полной безопасности, достигнув более низких значений молекулярного ответа. Другие эксперты критически настроены по отношению к этому подходу.

Прекращать или не прекращать терапию?

Когда безопасно для пациентов с ХМЛ остановить лечение, не подвергая себя опасности? Этот вопрос задает себе все сообщество пациентов с ХМЛ с момента, когда появились данные французского исследования STOP IMatinib  около двух лет назад. В том исследовании принимали участие 100 пациентов с ХМЛ, которые принимали Иматиниб.  В течение шести последовательных исследования ПЦР за два года, ни один из участников исследования не имел признаков BCR-ABL в крови. Терапия Иматинибом была прекращена под строгим ежемесячным контролем ПЦР и возобновлялась, как только снова в крови был обнаружен BCR-ABL выше допустимого уровня.  После 36 месяцев, 9 % пациентов сохраняли полную ремиссию, однако 61 %возобновили лечение. Большинство рецидивов происходило быстро, большинство в первые 7 месяцев после того как было прекращено лечение. Однако имели место также более поздние рецидивы на 19, 20 и 22 месяце. ПЦР рос часто стремительно в течение нескольких дней так, что ХМЛ возвращался с  новой силой. Австралийское исследование CML8STOP, представленное на ASH-конференции, демонстрировало подобные результаты. Хорошей новостью этого исследования было то, что все пациенты с рецидивом снова ответили на лечение.

Эксперты ясно дали понять, что прекращение лечения вне клинического исследования абсолютно недопустимо: необходимое ежемесячное ПЦР исследование крови, доступ в лучшие сертифицированные ПЦР лаборатории и немедленное возобновление лечения при повышении уровня ПЦР является гарантией того, что пациенты не скатятся в стадию акселерации болезни.

Немецкая исследовательская группа недавно опубликовала в журнале «Кровь» предполагаемую математическую модель по предсказанию долгосрочных ответов на терапию и индивидуальных рисков после прекращения лечения, однако этот материал не был представлен на данной конференции.

Как много пациентов могут надеяться на молекулярный ответ в lg 4.5, чтобы в дальнейшем успешно остановить лечение без рецидива? Этот вопрос остается. Исследования, проведенные до настоящего момента во Франции, Японии, Кореи и Австралии показывают показатели рецидивов после прекращения лечения между 76 % (в Японии возобновляли терапию после однократного положительного результата ПЦР) и 39 % (STIM2, где лечение возобновляли после превышения молекулярного ответа выше 0.1%). В любом случае, только часть пациентов, достигнувших глубокого молекулярного ответа, могли прекратить терапию. Доктор Susan Branford подсчитала, основываясь на данных обо всех участниках всех клинических исследований в ее институте, что после 8 лет терапии Иматинибом только 14 % пациентов могут успешно прекратить терапию и 86 % пациентов не достигают подходящего молекулярного ответа и получают рецидив болезни после остановки терапии. 

После 4-х летних исследований ENESTnd, 40 % пациентов на Нилотинибе достигли молекулярного ответа в lg 4.5, тогда как на Дазатинибе 35 % (DASISION). Если мы предполагаем, что этот вид молекулярной ремиссии должен сохраняться, по меньшей мере, в течение 2-х лет перед остановкой терапии, тогда каждый пятый пациент с ХМЛ на лечении Дазатинибом  или Нилотинибом в качестве препаратов первой линии сможет успешно остановить терапию.

Что же, остановка терапии интересна лишь для меньшинства пациентов? С тех пор, как более сильные препараты Дазатиниб и Нилотиниб приводят к более глубоким молекулярным ответам, число кандидатов из рядов пациентов с ХМЛ на этих препаратах, кто мог бы прекратить терапию, могло бы быть большим. Доктор Delphine Reaиз Франции представила на конференции свое TKI STOP исследование препаратов второго поколения (презентация № 916). 39 пациентов с отрицательным ПЦР в течение 24 месяцев, три года на терапии ингибиторами тирозин киназ, перешедших на Нилотиниб и Дазатиниб, участвовали в этом небольшом исследовании.  В течение первого года, очень чувствительный ПЦР тест  проводился каждый месяц и со второго года – каждые 2-3 месяца. В отличие от первого STIM исследования, превышение рубежа ПЦР в 0.1 % был критерием возобновления терапии, а не повышение ПЦР на один логарифм, другими словами,  критерии оценки рецидива были менее строгими. В этом исследовании 16 пациентов (41 %) потеряли хороший молекулярный ответ и вынуждены были вернуться к терапии ИТК.  Рецидивы обычно происходили очень быстро (в среднем в течение 3-х месяцев), но в одном случае рецидив имел место после 25 месяцев.

Интерферон?

Французское исследование (ASH обзор № 168), которое уже было представлено на предыдущих ASH-конференциях, показало, что комбинация Иматиниба с Интерфероном может вызывать боле быстрый и глубокий молекулярный ответ в сравнении с монотерапией  Иматинибом.

Кроме того, многие годы известно, что Интерферон даже в низких дозировках может вызывать иммунный ответ против ХМЛ. Есть некоторые свидетельства того, что после сведения лейкемии к радикально минимальному уровню, интерферон стимулировал иммунную систему, которая могла держать под контролем остаточную лейкемию без дальнейшей поддерживающей терапии.

На конференции 2012 года, Центр Рака Андерсона  представил 30 –ти летние данные по пациентам, кто в течение десятилетий получали лечение Интрефероном в виде монотерапии  первой линии (презентация № 918). Только примерно 30 % этих пациентов все еще живы на сегодняшний день и 80 % выживших пациентов вынуждены были переключиться на ИТК или сделать трансплантации, поскольку потеряли на монотерапии Интерфероном ремиссию.

Тем не менее, очень интересно взглянуть на тех, кто остался в стабильном состоянии только на  интерфероне. Данные этих 30 лет показали, что примерно 6 % пациентов остались в состоянии стабильного молекулярного ответа без какого-либо вида терапии после остановки лечения Интерфероном, хотя у них были незначительные уровни BCR-ABL. Авторы приписывают это длительное иммуноактивное преимущество Интерферону в борьбе с ХМЛ.

Французская исследовательская группа SPIRIT представила предварительные данные на ASH-конференции по комбинированию Нилотиниба с Пег-Интерфероном (презентация № 166). Целью этого исследования является выяснение влияния на ответ комбинированной терапии. Исследование оценивало побочные эффекты, ответы и качество жизни. К 12-му месяцу исследования 17 % пациентов достигли ответа  (BCR-ABL <0.0032%), еще 34 % достигли ответа  (<0.01%) и 24 % дошли до большого молекулярного ответа, т.е. 3 из 4 пациентов были в хорошей ремиссии после 12 месяцев терапии. Побочные эффекты включали 5 % анемия, 41 % тромбоцитопения, которые проявлялись чаще всего в первые 2-3 месяца. Кроме того, в первые три месяца отмечались изменения в метаболизме печени и уровнях липидов в сыворотке. Сейчас готовится французское исследование третьей фазы сравнения Нилотиниба с Нилотинибом+Интерферон. Немецкое подобное исследование регистрирует пациентов для участия в нескольких немецких центрах.

Как всегда, ASH-конференция этого года была очень интересной, особенно это касалось докладов и возможности неформального общения с экспертами до и после сессий.

21 декабря 2012 года 

Jan Geissler, Leukämie-Online / CML Advocates Network

Giora Sharf, Israeli CML Patients Group / CML Advocates Network

По материалам сайта http://www.cmladvocates.net/

 

Перевод подготовил С. Куликов