Даратумумаб: ключевой компонент в лечении множественной миеломе
.jpg)
Современные тенденции и перспективы развития новых подходов в лечении множественной миеломы (ММ), роль стратификации риска неблагоприятного прогноза, международные клинические исследования, выбор средств первой линии терапии, особенности применения моноклональных антител к CD38 (анти-CD38 MAT) в клинической практике при лечении множественной миеломы, а также сложности в диагностике и лечении AL амилоидоза – эти и другие актуальные вопросы обсудили 23 апреля участники онлайн-конференции «Академии множественной миеломы». Организатором дискуссии выступила Janssen, подразделение фармацевтических товаров ООО «Джонсон & Джонсон».
Эксперты обсудили передовую таргетную терапию, уже применяемую в России
Персонифицированный подход в лечении множественной миеломы в эпоху появления новых лекарственных препаратов предполагает выбор терапии с учетом ряда показателей: биологического возраста пациента, его функционального статуса и индекса коморбидности. В числе главных факторов риска – цитогенетические аномалии, то есть хромосомные особенности клеток, почечная патология и экстрамедуллярная форма заболевания (ЭМБ, опухоль с локализацией вне костного мозга).
Развитие заболевания
Развитие множественной миеломы – это последовательная эволюция опухолевого процесса от доброкачественной моноклональной гаммапатии неясного генеза (МГНЗ) до высоко агрессивных стадий заболевания (ЭМБ, плазмоклеточный лейкоз). Изучение того, как именно происходит этот переход – важный момент в диагностике и терапии заболевания.
Миеломные плазматические клетки имеют универсальные реаранжировки генов V(D)J, определяющих секрецию конкретного моноклонального иммуноглобулина. В свою очередь клонотипические B-лимфоциты (с такой же реаранжировкой V(D)J, как у миеломных плазмоцитов) выявляются у 40–87% пациентов с множественной миеломой. Они составляют до 66% всех B-лимфоцитов крови и представляют собой пре-злокачественные клетки.
«CD19+ B-лимфоциты не приводят к образованию злокачественных CD38+ клеток, но эрадикация опухолевого клона CD38 имеет долговременный эффект. Это связано с тем, что со временем стволовые клетки – предшественники множественной миеломы устраняются. В качестве ключевого регулятора перепрограммирования генома нормальной плазматической клетки в миеломный стоит рассматривать белок IRF4», – отмечает Сергей Семочкин, д. м. н., профессор кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова».
Эксперт также обратил внимание на то, что метилирование промоторных участков генов (модификация отдельной молекулы ДНК, при которой сам геном остается неизменным, но к молекуле присоединяется метильная группа CH3 и провоцирует в перспективе развитие тех или иных патологий) – это самое раннее эпигенетическое событие в патогенезе множественной миеломы. Именно оно может предшествовать и способствовать генетическим мутациям.
«Еще один важный фактор эволюции множественной миеломы, – добавил Сергей Семочкин, – жировые клетки костного мозга. Они выполняют регуляторную функцию в поддержании опухолевого роста».
Группы риска развития неблагоприятного прогноза при лечении миеломы
«Понимание биологии множественной миеломы, тщательный анализ и правильная интерпретация выявленных предикторов прогноза дают возможность наметить наиболее рациональные подходы к лечению больных, что в конечном итоге ведет к повышению эффективности терапии и увеличению выживаемости», – отметил Станислав Бессмельцев, д. м. н., профессор, врач-гематолог высшей категории, заместитель директора по научной работе ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии ФМБА».
.jpg)
По его мнению, факторы, которые необходимо учитывать при терапии множественной миеломы, можно разделить на три основных блока.
К первому относятся персональные особенности пациента. В их числе – функциональный статус, почечная недостаточность, резервы костного мозга (предшествующая миелосупрессия), существующая токсичность (нейропатия), другие сопутствующие заболевания (сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания).
Не менее важно учитывать специфику течения заболевания, например, статус риска, агрессивность рецидива (быстрый рост М-протеина, повреждение органов, плазмоклеточная лейкемия, экстрамедуллярная множественная миелома, повышенный β2-микроглобулин, снижение уровня альбумина, цитогенетические нарушения), а также ответ на предшествующую терапию.
Третий блок предполагает анализ процесса лечения: рефрактерность предшествующей терапии, выбор агента для монотерапии или комбинации, рецидив или прогрессия заболевания в течение 60 дней, метод введения препарата, стоимость, токсичность (миелосупрессия, нейропатия, тромбоз, ЖКТ-непереносимость, риск вторичных первичных новообразований).
Новейшие разработки
Роль аутологичной трансплантации гемопоэтических аутологичных стволовых клеток (ауто-ТГСК) пациентов в эру новых лекарственных препаратов, клинические исследования III фазы схем лечения рецидивов, а также первые данные об эффективности передовой терапии – главные тренды мировых конгрессов, посвященных ММ.
Результаты рандомизированных исследований подтвердили высокий потенциал ТГСК, сопровождаемой лекарственной терапией: увеличение частоты полных и строгих полных ремиссий и увеличение выживаемости без прогрессирования.
Клинические исследования III фазы – CANDOR (Dara-Kd vs Kd), APOLLO (Dara-Pd vs Pd) и другие – показали высокую эффективность применения многокомпонентных схем в лечении рецидивов ММ.
«Схема D-RVd (режим иммунохимиотерапии, включающий даратумумаб, леналидомид, бортезомиб и дексаметазон) с последующей поддерживающей терапией D-R (леналидомид и дексаметазон) значительно увеличивает частоту и глубину ответа по сравнению со схемой RVd с последующей поддерживающей терапией R. Общий профиль безопасности D-RVd соответствует предыдущим данным о применении даратумумаба в сочетании со стандартной терапией. В то же время поддерживающая терапия D-R увеличивает глубину ответа и сохраняет ремиссию», – пояснил Максим Соловьев, к. м. н., заведующий отделением интенсивной высокодозной химиотерапии парапротеинемических гемобластозов ФГБУ «НМИЦ гематологии».
Разработка лекарственных препаратов для высокотехнологичной терапии, включая биспецифические антитела, предполагает новые подходы к лечению. Речь идет в том числе о пациентах, которые уже прошли несколько линий терапии ММ.
Первая линия
При выборе терапии первой линии в лечении множественной миеломы высокую эффективность показывают схемы на основе даратумумаба.
«Больше пациентов со впервые диагностированной множественной миеломой и противопоказаниями к ауто-ТГСК достигли более выраженного ответа при D-VMP (режим иммунохимиотерапии, включающий даратумумаб, мелфалан, бортезомиб и преднизолон), чем при VMP (режим иммунохимиотерапии, включающий только мелфалан, бортезомиб и преднизолон). Это то, что обеспечило более высокие результаты по таким показателям, как выживаемость без прогрессирования, время до следующего лечения и общая выживаемость», – пояснила Лариса Менделеева, д. м. н., профессор, руководитель управления по научной и образовательной работе ФГБУ «НМИЦ гематологии».
Более того, более глубокий ответ при D-VMP связан с клинически значимым улучшением показателей качества жизни пациентов, обусловленного состоянием здоровья.
Отечественный опыт
Российские ученые-гематологи используют многокомпонентные схемы лечения множественной миеломы с применением моноклональных антител и в назначении доз препаратов ориентируются на персонифицированный подход. Для оценки риска используются индекс Карновского, индекс коморбидности IMWG, оценка статуса больного по шкале ECOG.
Клинические данные применения таких схем показывают удовлетворительный профиль безопасности в сочетании с высокой эффективностью.
«Использование индексов коморбидности у больных множественной миеломой позволяет определить группу риска и прогнозировать токсичность и переносимость терапии. Так, например, пожилым больным с сопутствующей патологией необходима редукция доз препаратов. При этом доза моноклональных антител не требует коррекции», – подчеркнула Майя Фирсова, к. м. н., врач-гематолог, старший научный сотрудник отделения интенсивной высокодозной химиотерапии парапротеинемических гемобластозов ФГБУ «НМИЦ гематологии».
Схожая патология
Как и в случае с множественной миеломой, в основе развития AL амилоидоза также лежит образование опухолевой плазматической клетки, которая вырабатывает паталогический белок. Поэтому терапевтические подходы представляют собой модифицированные программы лечения множественной миеломы.
Как поясняет Ирина Рехтина, д. м. н., заведующая отделением химиотерапии плазмоклеточных дискразий НМИЦ гематологии, раннее начало терапии и достижение полного гематологического ответа – основные составляющие эффективности терапии AL амилоидоза. По данным клинических исследований, применение анти-CD38 МАТ даратумумаба в комбинации с режимом VCD позволяет добиться большей, по сравнению со стандартной терапией, частоты глубокого гематологического ответа и выживаемости без прогрессирования, без повышения токсичности терапии*.
*В настоящее время лекарственный препарат даратумумаб не зарегистрирован в Российской Федерации для лечения пациентов с AL амилоидозом.
ООО «Джонсон & Джонсон», Россия, 121614, Москва, ул. Крылатская, д. 17, корп. 2.
Контактные телефоны: тел. (495) 755-83-57, факс (495) 755-83-58.
Материал предназначен для медицинских и фармацевтических работников.
CP-229333